【佳学基因检测】表观遗传学基因检测对靶向药物治疗的作用

根据《肿瘤治疗的药物靶点基因检测》，染色质重塑和其他表观遗传学机制是非WNT/非SHH 髓母细胞瘤的关键驱动因素。在这些肿瘤中，在参与染色质重塑、组蛋白修饰、增强子劫持和其他表观遗传调控机制的基因中，尤其是在Gr.4 髓母细胞瘤中，检测到了相当大比例的基因组改变。因此，长期以来，非WNT/非SHH 髓母细胞瘤的潜在脆弱性一直被认为是潜在的途径。然而，相关基因和复合物（如SWI/SNF或PRC2复合物）的生物学功能通常是特定于环境的，极其复杂，它们在髓母细胞瘤形成和增殖中的作用尚未完全了解。例如，据致病基因鉴定基因解码基因检测的结查，PRC2复合物的催化亚单位EZH2在非WNT/非SHH 髓母细胞瘤中过度表达，同一研究表明，在两个SHH 髓母细胞瘤细胞系中抑制EZH2可导致增殖减少和诱导凋亡。与这些结果相矛盾的是，另一项最近的研究报告称，在MYC驱动的Gr.3 髓母细胞瘤小鼠模型中，EZH2的失活加速了肿瘤的发生，说明了临床应用EZH2抑制剂的潜在注意事项。另外两项研究表明，EZH2抑制剂Tazemetostat在髓母细胞瘤异种移植物中的总体存活率和Gr.3 MB体外模型中的抗肿瘤作用都有一定的益处。值得注意的是，大规模诊断研究也有越来越多的证据表明，在没有其他改变的情况下，靶基因的过度表达不能预测对靶向治疗的反应。在目前正在进行但尚未招募的MATCH II期试验中，他泽米他司他可用于进行性或复发性非WNT/非SHH 髓母细胞瘤患者，这些患者被证实存在SMARCA4功能缺失突变（~9%的Gr.3 髓母细胞瘤。因此，了解各自的患者是否被登记，以及治疗后的客观反应或无进展生存率是很有意思的。

致病基因鉴定基因解码的结果表明，所有非WNT/非SHH MB港口变更中，约有20–25%的患者携带有MYC或MYCN基因突变。尽管这些基因长期以来被认为是两个最重要的癌基因，但通过药物直接针对靶向MYC或MYCN则具有困难。因此，基因解码则可以寻找间接抑制MYC家族基因的作用，这引起了肿瘤学研究的极大兴趣，因为它可能会给临床治疗获益。BET/bromodomain家族（BRD/BET）由几个基因组成，这些基因在调节癌基因表达和组织超增强子方面起着关键作用。在许多其他功能中，BRD/BET溴脱氧核糖识别组蛋白的乙酰化，并随后激活基因表达机制。靶向BRD/BET蛋白可以干扰MYC依赖的转录，并被证明在许多经过肿瘤850精准用药基因解码证明患者得是由MYC（N）驱动的癌症中是一种有前途的治疗策略，包括髓母细胞瘤和神经母细胞瘤。目前，已经开发出许多BRD/BET抑制剂，具有很好的临床前效果，而且在儿科患者也很重要。此外，BRD/BET抑制剂BMS-986158的第一个儿科I期试验于2019年开始，并开放给经过肿瘤850精准用药基因解码发现具有MYC（N）扩增或高拷贝数增益的儿科癌症患者参与，因此有可能为最具攻击性的非WNT/非SHH 髓母细胞瘤提供新的治疗选择。