【佳学基因检测】双相情感障碍基因检测

双相情感障碍的表现及影响因素

双相障碍是一种常见的、慢性且极为损害功能的疾病。尽管有证据表明药物和心理社会治疗是有效且安全的,但从临床医生或患者的角度来看,大多数患有这种疾病的人无法实现并维持完全的症状恢复。导致双相障碍治疗效果suboptimal的可修正因素有多个,包括但不限于对临床表现的表型描述不足,以及人际、社会和个性因素。

个性化/精准医学的战略框架和必要性主张,对个体进行生物表型特征描述可以提高治疗效果和/或成本效益,因为这有助于指导量身定制的治疗选择。然而,尽管生物标记/生物签名有望辅助双相障碍的诊断和治疗选择,但其临床实用性至今并不为大多数临床大夫所知晓。因此,改善患有这种疾病的人的健康结果的"短期"机会在于在诊疗点深入细致地全面表征多个领域。期望通过完善多个相关领域的临床特征描述也将为生物标记研究提供信息。

双相情感障碍的基因因素认识到,双相障碍在个体间及个体发育轨迹中都存在高度异质性。同时也承认,疾病的多形式临床特征受到外在(如社会、经济、文化)和内在(如基因)因素的动态相互作用的调节。此外,上述领域也具有相关性,因为它们调节了疾病的病程和结果(例如,有不利童年经历史的双相障碍患者自杀率更高),并为治疗选择提供信息。

在过去20年中,针对双相障碍的各个方面,经证实有效和/或获监管机构批准的治疗选择数量显著增加。更多治疗选择为双相障碍患者获得更有利的健康结果提供了机会,尤其是对于那些初始治疗无效而有动机继续尝试其他治疗方案的患者7。在诊疗点缺乏生物标记辅助决策支持,不应得出无法为双相障碍患者个体化治疗的结论。

双相情感障碍的基因解码收集了该疾病种类临床表征论文。双相情感障碍基因解码的总体目标是确定目前诊断为双相障碍的个体临床表征的相关领域。双相情感障碍基因检测采用了一种实用的指导原则,即优先考虑那些能够实质性地为病例形成、护理计划和治疗选择提供信息的领域特征。
以下是双相情感障碍的病人表现：

1. 狂躁/轻狂症状的精神病理学成分
2. 抑郁症状的精神病理学成分
3. 自杀倾向
4. 临床亚型
5. 发病及临床病程
6. 神经认知功能
7. 社会功能
8. 临床分期
9. 气质和人格特征
10. 其他先决和伴随的精神疾患
11. 身体合并症
12. 家族史
13. 早期环境暴露
14. 近期环境暴露和复发触发因素
15. 保护因素和心理弹性
16. 内化的耻辱感

全基因组关联分析揭示双相情感障碍的基因因素

在按病例-对照研究设计进行的全基因组关联研究(GWAS)中,病例符合某种疾病的临床标准,而对照组则不符合。在对所有样本进行大量遗传变异的基因型测定,覆盖整个基因组后,每个单核苷酸多态性(SNP)都将通过统计比较病例组和对照组的等位基因频率来进行疾病关联分析。某个特定SNP或位点的显著差异表明它可能在疾病的病因中发挥作用。在这里,对于基因组范围内的显著性,通常采用5×10-8的Ⅰ型错误阈值,提供了一个适合基因组背景下涉及分析数百万个遗传变异的多重测试校正阈值。

双相情感障碍的基因因素在PubMed上用"全基因组关联研究和双相障碍"作为搜索字符串,然后搜索报告了在双相障碍患者数据中进行的GWAS并产生显著结果(P<5×10-8)的原始文章。关于双相障碍的GWAS并没有产生显著于规定阈值的结果,但双相情感障碍的基因因素将从简要描述其发现开始概述。

2007年发表的第一项关于双相障碍的GWAS,包括大约2000名英国患者和3000名对照。该GWAS没有发现双相障碍的全基因组显著SNP,只发现rs420259(P=6.3×10-8)在16p12号染色体上是关联最强的SNP。PALB2、NDUFAB1和DCTN5位于该位点。PALB2在稳定关键核结构中发挥作用,NDUFAB1编码线粒体呼吸链复合物I的一个亚基,DCTN5编码参与细胞内运输的蛋白。

2008年,Baum等人发表了另一项关于双相障碍的最早期GWAS之一。该综合样本包括一个测试样本(国立心理健康研究所:413例病例,563例对照)和一个复制样本(德国:772例病例,876例对照),共计1185例病例和1439例对照。研究小组发现DGKH第一个内隐子中的rs1012053(P=1.5×10-8;优势比1.59)是与双相障碍具有显著关联的SNP。DGKH位于13q14号染色体上的双相障碍连锁区域内,编码重要的二酰基甘油激酶η蛋白,该蛋白参与锂敏感性磷脂酰肌醇通路。

同样在2008年,Sklar等人报告了一项针对1461例双相障碍患者和2008例对照的GWAS。作者没有发现达到全基因组显著性阈值的SNP,但单体型分析发现18号染色体上MYO5B基因的一个单体型达到了基因组范围内的显著性阈值(单体型P=2.04×10-8;优势比1.51)。在这个区域,MYO5B内隐子区域的rs4939921是具有最强关联证据的SNP。MYO5B是一个大型且在脑部表达的基因,参与调节囊泡运输,编码树突棘和其他脑部结构中的多功能蛋白。

也是在2008年,Ferreira等人发表了一项协作GWAS,他们将自己的数据集(ED-DUB-STEP2:包括来自双相障碍系统治疗加强计划的额外样本以及来自爱丁堡大学和都柏林圣三一学院的病例和对照)与另外两个数据集(来自惠康信托病例对照研究团队和伦敦大学学院系统治疗加强计划)合并,获得更大的样本量(4387例病例,6209例对照),以提高发现中等效应风险等位基因的功效。分析发现,10q21号染色体上ANK3基因中的rs10994336(P=9.1×10-9;优势比1.45)是超过全基因组显著性阈值的最强发现结果。ANK3蛋白最初发现于轴突初段,参与调节电压依赖性钠离子通道。作者还报告了12p13号染色体上CACNA1C第三个内隐子中的另一个变异(rs1006737;P=7.0×10-8;优势比1.181)是第二强关联区域。他们的结论是,双相障碍的发病可能是由离子通路疾病引起的。

2010年,Wang等人发表了一项将653例双相障碍病例和1034例对照以及1172例精神分裂症病例和1379例对照进行荫气分析的研究。在两种疾病的综合分析中(1825例病例和2413例对照),他们发现两个在两个单独样本中之前都未达到阈值的全基因组显著SNP。一个SNP为rs11789399(P=5.56×10-9),位于9q33.1号染色体上,靠近与精神分裂症相关的ASTN2;另一个SNP为rs12201676(P=3.88×10-8),位于6q15号染色体上,靠近GABRR1和GABRR2。ASTN2参与促进神经前体的迁移和调节突触活性,GABRR1和GABRR2是γ-氨基丁酸(GABA)型α受体复合物的两个组分,在大脑中发挥重要生理功能。该荫气分析和检测位点的单体型分析的结果,为精神分裂症和双相障碍之间存在遗传风险重叠提供了进一步证据。

2011年,Cichon等人发表了一项GWAS和两项随后的复制研究。他们在682例双相障碍患者和1300例对照中进行的GWAS中最佳结果是19p13.11号染色体上NCAN基因中的rs1064395(P值=3.42×10-6,优势比=1.53)。在将初步分析结合复制样本后,该SNP达到了全基因组显著性。对于rs1064395,第一个联合研究(GWAS加复制研究1:2411例病例,3613例对照)发现P值为3.02×10-8,优势比为1.31;第二个联合研究(GWAS加复制研究1和2:8441例病例,35362例对照)发现P值为2.14×10-9,优势比为1.17。研究人员的结论是,结果支持NCAN基因中的遗传变异参与了双相障碍的病因,NCAN在脑部高度表达。神经can蛋白是一种被认为在细胞粘附和迁移中发挥作用的细胞外基质糖蛋白。实验室小鼠显示NCAN在大脑皮层和海马区域有局部表达,而在双相障碍患者中,这些区域报告有异常变化。

同年,Kerner等人报告了一项针对1000例白人双相障碍患者和1034例对照的GWAS。本研究中大多数患者存在一种或多种合并症,如物质滥用、强迫症、注意缺陷多动障碍、酒精滥用和物质依赖。该研究发现了两个全基因组显著的SNP:rs1039002和rs2727943。rs1039002(P=1.7×10-8)是6q27号染色体上的一种低频变异,与无酒精依赖但有精神病症状和/或物质滥用的双相障碍患者相关。已知功能且距离该变异最近的基因是PDE10A,其在脑部高度表达,在环腺苷单磷酸(cAMP)和环鸟苷单磷酸(cGMP)的消除中发挥作用;抑制该基因似乎对精神病症状具有治疗作用。rs2727943(P=3.3×10-8)位于3p26.3号染色体上,与伴有酒精依赖和其他合并症的双相障碍患者相关。它位于BIG-2和CNTN6基因之间的间隔区域,编码的蛋白可能参与大脑中的轴突连接。

如2011年出版物中所述,Sklar等人作为精神病GWAS协作组双相障碍工作组的一部分,在初步样本(7481例双相障碍病例,9250例对照)中进行了GWAS,分析了复制样本(4493例独立病例,42542例独立对照)的结果,并在联合样本(11974例病例,51792例对照)中进行了荫气分析。在初步GWAS中,10q21号染色体上ANK3基因中的rs10994397(Pgenomic control = 7.1×10-9;优势比1.35)和6q25号染色体上SYNE1基因中的rs9371601(Pgenomic control = 4.3×10-8;优势比1.15)显示出显著性。由于群体亚结构或隐性亲缘关系,病例对照研究中可能发生假阳性关联,增加趋势检验的方差。基因组控制方法用于计算方差膨胀系数并调整检验统计量。在联合分析(初步GWAS和复制样本)中,这两个变异未达到全基因组显著性阈值(分别为P=1.52×10-7和P=6.14×10-8),但另外四个SNP达到了:12号染色体上CACNA1C基因中的rs4765913(P=1.82×10-9;优势比1.14);11号染色体上一个连锁不平衡(在给定群体中不同位点等位基因之间非随机关联)区域中包含33个基因的rs10896135(P=2.77×10-8;优势比0.89);11号染色体上ODZ4基因中的rs12576775(P=6.32×10-9;优势比0.88);12号染色体上一个约100kb的连锁不平衡区域中包含7个基因的rs7296288(P=8.6×10-9;优势比0.90)。这些结果证实了CACNA1C和ODZ4与双相障碍相关的证据。CACNA1C编码一种电压依赖性钙离子通道的α-1亚基,是神经可塑性的关键组分,而ODZ4编码的蛋白是teneurin家族中的一员,teneurin是一个保守的细胞表面跨膜蛋白家族,在细胞间信号传导、神经元投射寻径和整个发育过程中的正确连接中发挥作用。

2012年,Green等人在将他们的独立英国样本(1527例病例,1579例对照)与精神基因组学协作组双相障碍工作组(PGC-BD)数据进行联合分析时,发现rs9371601与双相障碍的关联达到了全基因组显著证据水平(P=2.9×10-8;优势比1.104)。rs9371601位于SYNE1基因的第16个内隐区,SYNE1编码将核骨架与细胞骨架连接的复合物的一部分nesprin-1。SYNE1的某些突变会导致神经变性和神经肌肉营养不良疾病,并增加复发性抑郁的风险。

2013年,Chen等人发表了一项欧洲和亚洲祖源样本(6658例病例和7155例对照)的GWAS荫气分析。在第二阶段分析(测试第一阶段最显著的发现)中,研究人员检查了一个扩展样本(7773例病例和9883例对照)。他们报告了双相障碍在五个区域中共有5个SNP达到显著水平(P<5×10-8);其中两个之前已被报道(3p21区域内的rs7618915和靠近ANK3的rs4948418),另外三个是新发现:靠近TRANK1的rs9834970、靠近LMAN2L的rs2271893和靠近PTGFR的rs4650608。3p22.2号染色体上的TRANK1编码一种含有P-环的核苷酸三磷酸水解酶,与DNA/ATP结合或DNA修复有关;相关细胞系实验表明,TRANK1中的致病变异导致功能丧失。2号染色体上的LMAN2L可能是内质网-高尔基体中间室53(ERGIC-53)的调节因子,在内质网糖蛋白输出调控中发挥作用。此外,1p31.1号染色体上的PTGFR是G蛋白偶联受体(GPCR)家族成员。这三个基因在脑部都有高度表达。

同年,Green等人发表了一项将他们的独立样本数据(1218例病例,2913例对照)与PGC-BD数据集(7481例双相障碍病例,9250例对照)进行荫气分析的研究。分析发现四个SNP超过全基因组显著性阈值。其中rs12576775(P=6.20×10-9;优势比0.88)位于11号染色体上的ODZ4基因和rs4765913(P=9.78×10-10;优势比1.14)位于12号染色体上的CACNA1C基因曾被报道过;但另外两个rs7296288(P=8.97×10-9;优势比0.90)位于12q13.1号染色体上RHEBL1和DHH基因间隔区域,以及rs3818253(P=3.88×10-8;优势比1.16)位于20q11.2号染色体上TRPC4AP基因内隐区则是新发现。

2014年,Mühleisen等人报告了一项针对9747例病例和14278例对照的GWAS。作者报告了五个区域中共56个全基因组显著的SNP:10q21.2号染色体上ANK3基因区域有26个SNP(最显著SNP:rs10994415-C,Pgenomic control=6.88×10-11;优势比1.27);3p22.2号染色体上TRANK1基因区域有14个SNP(最显著SNP:rs6550435-G,Pgenomic control=2.05×10-8;优势比1.13);11q14.1号染色体上ODZ4基因区域有10个SNP(最显著SNP:rs12290811-A,Pgenomic control=1.09×10-9;优势比1.19);6q16.1号染色体上MIR2113-POU3F2区域有4个SNP(最显著SNP:rs12202969-A,Pgenomic control=1.08×10-8;优势比1.12);5p15.31号染色体上ADCY2基因区域有2个SNP(最显著SNP:rs17826816-G,Pgenomic control=9.89×10-9;优势比1.14)。该GWAS确认了三个之前报道的位点(ANK3、ODZ4和TRANK1),并鉴定了两个新位点(ADCY2和MIR2113与POU3F2之间的区域)。ADCY2是cAMP信号通路中一种膜结合关键酶,参与cAMP依赖的GPCR通路。虽然无法为6q16.1号染色体上MIR2113和POU3F2之间的区域指定特定基因,但在本研究中该区域四个全基因组显著的SNP之一rs1906252被发现与信息处理速度和认知表型相关。

2016年,在一项锂药物基因组学研究中,Song等人发表了一项基于瑞典和英国双相障碍患者的GWAS,将锂反应组与非反应组以及将锂反应组与健康对照组进行了比较。在后一种比较中,分析了客观标准(387例反应组和6684例对照组),报告了11q22.4号染色体上PTS基因中的一个变异rs146727601达到全基因组显著水平(P=1.22×10-9;优势比4.12)。PTS编码6-吡咯酰四氢生物蓖酮合成酶,是调节血清素生物合成和一氧化氮合酶活性的催化剂,而这两者据推测是锂潜在的治疗靶点。rs146727601是一个两碱基缺失变异,也靠近PLET1基因。Song等人的结论是,关注双相障碍亚型有助于发现其病因。

2016年，Hou等人发表了一项规模庞大的基因组关联研究（GWAS），涵盖了9784名双相情感障碍患者和30471名对照。在他们的研究中，发现了六个自体位点超过了基因组范围显著性阈值。在几个发现的位点中，发现了多个高连锁不平衡的单核苷酸多态性（SNP），但通过近似条件分析和基因组范围复杂性特征分析确认，这六个位点中每一个都与特定的信号一致。这六个显著位点中，有四个是此前报道过的，但有两个是新发现的。

在这些新位点中，其中一个最显著的SNP是位于17q12染色体上的rs2517959（P = 4.53 × 10−9；几率比1.13），位于ERBB2基因的内含子区域。ERBB2基因在大脑中表达，编码表皮生长因子受体酪氨酸激酶家族的成员，作为神经生长因子的细胞表面受体。另一个新位点中最显著的SNP是位于9p21.3染色体的rs12553324（P = 5.87 × 10−9；几率比1.12），这个区域是一个基因间区域，与ELAVL2基因相关，ELAVL2编码神经元特异性RNA结合蛋白，对神经元的发育起重要作用。

此外，此前报道的四个显著位点包括：位于7p22.3染色体上的rs4236274（P = 8.49 × 10−12；几率比0.87），位于MAD1L1内含子中的最显著变异；位于3p22.2染色体上的rs9834970（P = 4.83 × 10−10；几率比0.88），与TRANK1附近区域相关；位于12q13.1染色体的rs1054442（P = 1.20 × 10−8；几率比1.13），位于DDN中编码突触相关的细胞骨架蛋白（Dendrin）；以及位于6q16.1染色体的rs1487441（P = 2.58 × 10−8；几率比1.12），在MIR2113和POU3F2之间的基因间区域。

这项研究未发现任何显著的X染色体相关性，作者指出这可能是由于X连锁标记在双相情感障碍的遗传易感性中扮演的角色较小。Hou等人还总结道，双相情感障碍的高度多基因背景将需要更大的样本量来检测更复杂的变异。

2017年，Charney等人在《双相情感障碍国际队列研究》中发表了一篇基因组关联研究（GWAS），包括6447例双相情感障碍患者和12639名对照。他们发现了两个达到基因组范围显著性阈值（P < 5 × 10−8）的区域：一个是位于第9号染色体的二碱基缺失（P = 2.48 × 10−8；几率比1.14），另一个是位于第10号染色体的一个包含rs10884920的位点（P = 1.20 × 10−8；几率比1.17）。ADD3和XPNPEP1基因与第10号染色体上报告的位点处于强连锁不平衡状态。在该区域还有一个被注释为反义ADD3 RNA的非编码RNA序列（LOC100505933）。ADD3编码一种广泛表达的细胞骨架蛋白，与大脑麻痹有关，负责在大脑和其他组织中装配和解聚肌动蛋白丝，以及将肌动蛋白与镜像蛋白结合。氨肽酶P参与神经肽的降解和成熟，介导含脯氨酸的肽类（如催产素、促肾上腺皮质激素、神经肽Y和物质P）的蛋白质酶解。研究人员还对他们的数据及PGC-BD的元分析数据进行了综合分析，总共包括13902例病例和19279名对照，发现了八个显著的区域。每个独立位点的指标SNP及与之强连锁的相关基因包括：位于第2号染色体的rs56361249（P = 3.19 × 10−10；几率比1.12；LMAN2L、FER1L5、CNNM4）、位于第3号染色体的rs9834970（P = 1.59 × 10−10；几率比0.90；TRANK1）、位于第3号染色体的rs2302417（P = 2.75 × 10−9；几率比1.11；多个基因）、位于第6号染色体的rs1203233（P = 4.46 × 10−8；几率比0.91；SYNE1）、位于第10号染色体的rs10994299（P = 1.28 × 10−9；几率比0.81；ANK3）、位于第10号染色体的rs10884920（P = 3.28 × 10−8；几率比1.12；ADD3、LOC100505933、XPNPEP1）、位于第12号染色体的rs4765913（P = 3.12 × 10−9；几率比1.13；CACNA1C家族）和位于第12号染色体的rs10459221（P = 2.33 × 10−8；几率比0.91；多个基因）。关于双相情感障碍亚型的遗传力和遗传相关性，作者报道了遗传力的显著差异：双相情感障碍1型SNP h2 = 0.35和双相情感障碍2型SNP h2 = 0.25，这两个亚型之间的遗传相关性为0.78。

在2018年的发表中，池田等人描述了一项涉及2964例双相情感障碍病例和61887名日本人群对照的基因组关联研究（GWAS）。他们报告在第11号染色体11q12.2区域发现了一个显著的位点，这个区域已知包含调控血脂特征和水平的FADS1/2/3基因。在该研究中，顶级SNP为rs28456（P = 6.4 × 10−9；几率比1.18），位于FADS2基因内。随后，他们对日本人群和PGC-BD数据集进行了元分析，总共包括10445例病例和71137名对照。在这次元分析中，他们再次发现rs174576（P = 1.34 × 10−10；几率比1.13）是来自于与他们第一次GWAS中鉴定的同一区域的最显著信号。根据GTEx（基因型-组织表达）和大脑eQTL年鉴数据集，rs174576在小脑和颞叶皮质中是FADS1和FADS2的表达定量性状位点。所有围绕FADS区域的脂质特征的定量性状位点SNP（高密度脂蛋白胆固醇/低密度脂蛋白胆固醇/甘油三酯/总胆固醇、n−3/n−6多不饱和脂肪酸）与指标SNP（rs174576）处于强连锁不平衡状态，因此作者推测脂质异常可能参与了双相情感障碍的病理生理机制。这次元分析还发现了另一个与双相情感障碍相关的新的关联，即NFIX基因，其最佳信号来自rs4926298（P = 5.8 × 10−10；几率比1.13），并且复制了之前在双相情感障碍易感性中已有的三个区域，包括MAD1L1（最佳：rs4332037；P = 1.9 × 10−9；几率比1.17）、TRANK1（最佳：rs9834970；P = 2.1 × 10−9；几率比1.12）和ODZ4（最佳：rs12576775；P = 3.3 × 10−9；几率比1.18）。NFIX属于核因子一（NF1）家族，参与转录和复制过程。该基因的突变可导致一些与智力障碍相关的综合征。ODZ4（也称为TENM4）编码了teneurin跨膜蛋白4，在发育期间对神经连接起重要作用。MAD1L1编码了MAD1类似于有丝分裂停滞1，在调控细胞周期中发挥作用。

2019年，Stahl等人报告了迄今为止双相情感障碍研究中规模最大的一项基因组关联研究（GWAS），包括20352例病例和31358名欧洲血统对照（随后对9412例病例和137760名对照进行了P < 1 × 10−4的822个变体的后续分析）。在结合的GWAS和后续分析中，研究人员鉴定了30个具有全基因组显著性的位点，其中20个是新的发现。先前报道的12个位点在这次GWAS的元分析中未达到全基因组显著性。最强的关联信号出现在TRANK1位点的rs9834970（Pcombined = 5.7 × 10−12；几率比0.93）和ITIH1位点的rs2302417（Pcombined = 6.6 × 10−11；几率比0.93）。在这30个位点中，另外五个显著信号包括：位于第16号染色体GRIN2A位点的rs11647445（Pcombined = 1.1 × 10−10；几率比0.93）、位于第12号染色体CACNA1C位点的rs10744560（Pcombined = 3.6 × 10−10；几率比1.076）、位于第7号染色体MRPS33位点的rs201231874（Pcombined = 6.2 × 10−10；几率比0.92）、位于第2号染色体间基因区域（最近基因：PCGEM1）的rs61332983（Pcombined = 7.9 × 10−10；几率比0.93）和位于第11号染色体FADS2位点的rs12226877（Pcombined = 9.9 × 10−10；几率比1.085）。鉴定的位点包括编码离子通道和转运蛋白（CACNA1C、SCN2A和SLC4A1）、神经递质受体（GRIN2A）和突触组分（RIMS1和ANK3）的基因。通路分析显示，调节胰岛素分泌和内源性大麻素信号传导的两个基因集中有九个显著富集的基因集。Stahl等人得出结论称，大脑钙通道和神经递质调节在双相情感障碍的病因中发挥作用。此外，他们提到，GWAS内部和跨越多次GWAS的不一致结果可能是双相情感障碍作为具有高度多基因背景的复杂精神障碍的复杂遗传结构和表型异质性的结果。

2021年，Mullins等人报告了迄今为止最大的GWAS，涉及41917例双相情感障碍患者和371549名欧洲血统对照（来自欧洲、北美和澳大利亚的57个双相情感障碍队列）。这项GWAS元分析发现了64个与双相情感障碍相关的独立位点达到全基因组显著性（P < 5 × 10−8），其中33个是新的。在这64个位点中，排名前十的关联如下：位于第3号染色体TRANK1位点的rs9834970（P = 6.6 × 10−19；几率比1.087）、位于第6号染色体POU3F2位点的rs1487445（P = 1.5 × 10−15；几率比1.078）、位于第12号染色体CACNA1C位点的rs11062170（P = 1.9 × 10−15；几率比1.081）、位于第6号染色体MHC位点的rs13195402（P = 5.8 × 10−15；几率比1.146）、位于第11号染色体FADS2位点的rs174592（P = 9.9 × 10−14；几率比1.074）、位于第7号染色体THSD7A位点的rs113779084（P = 1.4 × 10−13；几率比1.079）、位于第3号染色体ITIH1位点的rs2336147（P = 3.6 × 10−13；几率比1.070）、位于第10号染色体ANK3位点的rs10994415（P = 1.1 × 10−11；几率比1.125）、位于第10号染色体ADD3位点的rs2273738（P = 1.6 × 10−11；几率比1.096）和位于第8号染色体miR124-1位点的rs62489493（P = 2.6 × 10−11；几率比1.094）。这些基因编码的靶点包括抗精神病药物、钙通道阻滞剂、抗癫痫药物和麻醉药物。