【佳学基因检测】特发性震颤的基因检测的充实依据

特发性震颤的诊断与治疗的新进展

有许多报告表明,遗传因素在特发性震颤特发性震颤（ET)的病因发病机制中发挥着重要作用,这促使人们继续寻找可能的遗传标记。在特发性震颤特发性震颤（ET)家族中的连锁研究已经确定了4个基因/位点与家族性特发性震颤特发性震颤（ET)相关,而且确定了致病基因。全基因组关联研究(GWAS)描述了与特发性震颤（ET)相关的LINGO1、SLC1A2、STK32B、PPARGC1A和CTNNA3中的几个变异。另外,针对候选变异进行的病例对照关联研究未能令人信服地将任何基因与特发性震颤（ET)风险联系起来。外显子组研究描述了几个基因与家族性特发性震颤（ET)相关(FUS、HTRA2、TENM4、SORT1、SCN11A、NOTCH2NLC、NOS3、KCNS2、HAPLN4、USP46、CACNA1G、SLIT3、CCDC183、MMP10和GPR151),它们在单个家族中发现,同样在其他家族或其他群体中未被发现,这表明其中一些可能是私有多态性。对特发性震颤（ET)的致病基因的寻找仍在不断进行之中。

为什么要开展特发性震颤基因检测？

特发性震颤（ET)高度常见,发生在不同民族背景的人群中。根据《特发性震颤基因检测的大数据分析》全球人，口中特发性震颤（ET)的患病率估计为0.32%-1.33%。特发性震颤（ET)的患病率随年龄每增加10岁而增加74%,在一些研究中老年人中达到>20%。特发性震颤（ET)的患病率也因地理区域而异。特发性震颤（ET)的发病年龄呈双峰分布,因此可分为青年发病型特发性震颤（ET)和老年发病型特发性震颤（ET)。青年发病型特发性震颤（ET)病例更有可能有震颤的家族史,而老年发病型特发性震颤（ET)病例通常有更快的疾病进展。尽管在自然病程和可能的某些生理特征方面存在明显差异,但青年发病型特发性震颤（ET)和老年发病型特发性震颤（ET)似乎最终都会达到同样的病理终点,因为在这两组之间的尸体检查中没有发现区别性病理特征。最后,除了青年发病型特发性震颤（ET)可能对酒精更敏感外,没有确凿证据表明发病年龄能预测特发性震颤（ET)对药物的反应。

2018年,运动障碍学会专家组建议将特发性震颤（ET)诊断为至少3年的双侧上肢动作性震颤的孤立震颤综合征,伴或不伴其他身体部位如头部、声音或下肢的震颤,且没有其他神经系统体征,如dystonia、共济失调和帕金森综合征。虽然这些标准为研究提供了有用的指导,但越来越多的证据表明,54-85%符合特发性震颤（ET)诊断标准的患者也存在上述神经系统体征(如dystonia、共济失调和帕金森综合征),一些专家将这一病例组称为"特发性震颤（ET)-plus"的有争议术语。毫无疑问,特发性震颤（ET)可以有异质性的临床表现,但将"特发性震颤（ET)-plus"作为描述特发性震颤（ET)异质性的有用概念还存在激烈辩论。最近的一项神经病理学研究发现,特发性震颤（ET)病例中伴有或不伴有这些相关神经系统体征在小脑病理学上没有差异,另一项临床研究发现,特发性震颤（ET)患者出现这些额外神经系统体征与病程持续时间相关,表明这些体征可能是疾病自然演进的一部分。 

特发性震颤（ET)是一种进行性疾病。在疾病过程中,震颤振幅逐渐增大,从而导致残障,干扰日常生活活动。到目前为止,还没有特发性震颤（ET)的病因治疗药物。另一方面,有几种药物和手术可用于症状治疗。特发性震颤（ET)的一线治疗药物是普米酮和普萘洛尔。然而,只有约50%的特发性震颤（ET)患者对一线治疗有反应,震颤抑制效果仅约50%。托品酯和苯二氮卓类可作为二线治疗药物。许多这些药物会产生副作用,如镇静和认知功能障碍,尤其是在老年人群中。肉毒杆菌素注射可能抑制特发性震颤（ET)患者的震颤,但有时会导致手部肌肉无力。手术治疗选择可高效治疗特发性震颤（ET)。靶向丘脑腹侧中间核(接受小脑输出信号)的深部脑刺激术可显著抑制震颤。值得注意的是,接受深部脑刺激治疗的一部分特发性震颤（ET)患者会出现"习惯性"现象,即震颤逐渐复发,需要增加深部脑刺激强度。增加深部脑刺激强度可能会非特异性刺激邻近脑区,导致构音障碍和/或异常感觉等副作用。此外,利用聚焦超声对视丘进行靶向损毁也是抑制震颤的另一种方法。同样,一些患者在5年随访期间可能会出现震颤逐渐复发。习惯现象被假设与抑制与震颤相关的脑电振荡后,脑部环路重组有关。总之,尽管有一些药物和手术可用于症状治疗,但许多特发性震颤（ET)患者仍然反应不理想并出现副作用。因此,针对震颤发生源头的靶向疗法有望成为特发性震颤（ET)新疗法的开发方向。

检测这个基因可以预测一种特发性震颤的病因

GABA 介导机制与震颤之间的联系得到了 GABA 能药物和酒精对震颤的治疗效果的支持，大约三分之二的 ET 患者报告称饮酒后出现震颤反应。因此，有人推测 ET 中存在 GABA 能神经传递不足。ET 患者大脑中 GABA 能功能障碍的位置在哪里？有人推测小脑回路中存在几个位置：1) 小脑深部核，2) 小脑皮层，3) 橄榄下核，佳学基因研究了其中的每一个证据。

ET 的病理特征之一是适度的浦肯野细胞损失。由于浦肯野细胞是 GABA 能细胞，这可能导致 GABA 能神经传递不足至小脑深部核。然而，尚未对尸检胚胎移植患者脑内浦肯野细胞末端或小脑深部核水平的突触数量进行详细的病理分析。另一方面，磁共振波谱 (MRS) 研究未显示胚胎移植患者和对照组齿状核中 GABA 浓度存在差异。胚胎齿状核的尸检分析表明 GABAA 和 GABAB 受体水平降低，这可能预示着对 GABA 能药物的反应性降低。因此，有人提出了更复杂的 GABA 能机制，即可能发生突触外 GABA 受体的补偿性上调，从而解释酒精反应性。一项计算机建模研究模拟了 GABAA α1 受体亚基的逐渐丧失和 GABAA α2/3 受体亚基的补偿性上调的影响，表明此类变化可产生神经元振荡活动，随后导致震颤。然而，在死后胚胎移植脑的深部小脑核中，特定类型的 GABA 受体的补偿性上调尚未得到证实，这将是未来研究的重要课题。

第二个可能出现 GABA 能失调的位置是小脑皮层（即浦肯野细胞）。浦肯野细胞具有很强的起搏活性，受到来自各种中间神经元（包括星状细胞和篮状细胞）的 GABA 能神经传递的严格调控。这些细胞中 GABA 能输入的缺失会极大地改变浦肯野细胞的放电模式。在尸检中，胚胎移植小脑中的篮状细胞在浦肯野细胞轴突起始段周围形成密集而复杂的轴突，这可能会改变浦肯野细胞的生理学。另一个独立证据来自全基因组关联研究 (GWAS)，该研究确定了一种名为富含亮氨酸的 repat 和免疫球蛋白样结构域蛋白 1 (LINGO1) 的基因与 ET 相关。虽然 LINGO-1 对调节髓鞘形成很重要，但 LINGO-1 也富含篮状细胞轴突。有趣的是，表达 LINGO-1 的篮状细胞突起似乎在 ET 小脑中特别细长，这为小脑中间神经元在 ET 中的作用提供了另一个线索。浦肯野细胞生理学很可能由这些中间神经元通过 GABA 受体调节。有趣的是，敲除小鼠的 GABAA 受体 α1 亚基可导致震颤，后续研究表明，敲除浦肯野细胞特异性 GABAA 受体 α1 亚基足以产生这种震颤，进一步支持了 GABA 能神经传递到浦肯野细胞在震颤中的重要性。然而，不清楚这些 GABA 能受体在浦肯野细胞上的确切作用位点（树突、胞体和轴突），所涉及的特定 GABA 受体亚型仍未确定。虽然篮状细胞轴突突起表达谷氨酸脱羧酶，表明其本质上是 GABA 能的，但浦肯野细胞的轴突起始段是否表达 GABA 受体尚不清楚。有人提出，篮状细胞通过改变电场的触觉机制来调节浦肯野细胞轴突起始节段，而不是通过 GABA 能神经传递。如果是这样的话，浦肯野细胞特异性 GABAA 受体 α1 亚基敲除小鼠的震颤不太可能来自篮状细胞-浦肯野细胞轴突起始节段界面。

第三个可能的位置是下橄榄核，它从小脑深部核接收 GABA 能输入。这些 GABA 能输入可以调节下橄榄核神经元放电的同步性，进而影响下游浦肯野细胞中复杂的尖峰时间和频率。有人提出，这种 GABA 能输入的缺失会导致下橄榄核肥大和眼腭震颤。在 ET 中，这部分 GABA 能功能障碍的研究较少。

为了进一步确定 ET 中 GABA 能功能障碍的部位，一项使用 11C-氟马西尼评估 GABA 能神经传递的 PET 研究显示，ET 小脑、丘脑腹外侧部和运动前皮质中的配体结合增加，这表明小脑外多个区域的 GABA 失调在震颤中也可能很重要。目前，一项临床试验正在测试一种突触和突触外 GABAA 受体的正向变构调节剂，它可以成为 ET 的新型治疗剂。