【佳学基因检测】基因检测诊断鱼鳞病为什么可以找到治疗方案？

不同的鱼鳞病患者，具有各不相同的发病原因

根据《皮肤科疾病发生的基因原因及其对照治疗方案》，已知有50多个基因的突变可导致鱼鳞病表型。皮肤角质化的四个过程可能涉及病理生理学,即脱屑过程、角蛋白合成障碍、角质细胞包膜合成障碍或角质层细胞外脂质基质的组织障碍。这导致表皮分化异常、表皮屏障功能缺陷和经表皮水分流失(TEWL)增加。佳学基因检测重点研究了以病理生理学为基础的治疗方法及不同鱼鳞病亚型的病理生理学。

X-连锁隐性鱼鳞病(XLI)由肾上腺盐皮质激素硫酸盐酶(STS)基因突变导致,通常在出生后不久即出现。其特征是过度角化和全身性多边形棕色鳞屑。体外并发症包括分娩延迟和隐睾。肾上腺盐皮质激素硫酸盐酶负责降解胆固醇硫酸盐,这是角质细胞解体酶降解和正常脱屑所需的。肾上腺盐皮质激素硫酸盐酶缺陷导致胆固醇硫酸盐在角质层中积累,从而引起脱屑障碍。  这里需要注意的是，如果女性患者，表现为鱼鳞病，在没有通过基因检测找到病因并生育的情况下，会将隐睾丸症传递给用于传宗接代的男丁，从而延续家族痛苦。

常染色体隐性先天性鱼鳞病(ARCI)是指一系列鱼鳞病,包括叶状鱼鳞病(LI)、先天性鱼鳞状红皮病(CIE)和红皮病鱼鳞病(HI)。每种亚型的表型都不同。新生儿常常出生时就呈粘胶状外膜。叶状鱼鳞病(LI)的特征是粗糙、深棕色鳞屑、手足干糙和环状脱发。先天性鱼鳞状红皮病(CIE)表现为红皮病伴有细小白色鳞屑。红皮病鱼鳞病(HI)在出生时就表现为非常厚且僵硬的粘胶状外膜,导致外眦外翻、外唇外翻、活动受限，具有较高死亡风险。常染色体隐性先天性鱼鳞病(ARCI)是由多个遗传缺陷中的一个产生，准确基因检测需要检测得比较全，而不能和检测机构计较检测价格。常染色体隐性先天性鱼鳞病(ARCI)最常见的形式是由于横酰胺酶-1(TGM1)基因突变导致的,该基因编码横酰胺酶-1(TG1)蛋白。TG1介导细胞质蛋白与质膜的交联反应以形成角质细胞包膜。脂氧合酶-赫胺氧化酶和酰基神经酰胺途径对于形成角质细胞脂质包膜和细胞外脂质膜至关重要。涉及这些途径的基因突变导致了大多数其他形式的常染色体隐性先天性鱼鳞病(ARCI)。NIPAL4和PNPLA1基因突变导致的鱼鳞病可以采用基因矫正治疗与替代疗法。NIPAL4编码鱼鳞蛋白,这是表皮颗粒层中的一种跨膜蛋白。据推测它是Mg2+转运蛋白,有助于表皮发育中的脂质代谢。当鱼鳞蛋白功能缺陷时,表皮中酰基神经酰胺水平降低,角质层的脂质结构受损,可能与皮肤通透性屏障缺陷有关。PNPLA1参与ω-O-酰基神经酰胺的合成。这种脂质是表皮渗透层的关键成分。在PNPLA1缺陷人类的角质层中,ω-O-酰基神经酰胺的丢失与角质细胞脂质包膜和细胞外脂质层状膜的损坏有关。红皮病鱼鳞病(HI)由ABCA12基因突变导致。ABCA12是表皮角质细胞的脂质转运蛋白,参与脂质分泌,主要定位于颗粒层。ABCA12突变导致皮肤脂质屏障丧失。 

角化不良性鱼鳞病(EI)是另一种鱼鳞病,其特征是先天性红皮病、过度角化和起泡。角化不良性鱼鳞病(EI)由角蛋白-1(KRT1)或角蛋白-10(KRT10)基因的常染色体显性突变引起,这些基因如果没有突变分别编码角蛋白1和角蛋白10蛋白。KRT1和KRT10基因的突变导致上基底层角质细胞中的角蛋白中间细丝(KIF)网络团聚,并引起细胞坍塌。这些突变也可能干扰层纤维体分泌,从而影响脂质膜的形成,导致屏障功能受损。

先天性网状鱼鳞状红皮病(CRIE)导致网状鱼鳞状表型,伴有黄棕色鳞屑和红皮病。这是由KRT1和KRT10基因尾部区域的常染色体显性突变所致,也导致KIF网络坍塌。受影响的患者会出现多个碎屑般的斑点,这些斑点基因型为野生型,且随着年龄的增长,表面积和数量会增加。这种现象称为复vertant嵌合体。如果皮肤病的致病基因鉴定基因解码发现该基因突变，则患者发病原因主要是由于一种称为有丝分裂重组的机制导致的,导致野生型等位基因的体细胞纯合。个体化的治疗方案需要用这一发病机理相符。

耐特森综合征(NS)的特征是先天性鳞状红皮病,演变为典型的环状红斑伴外周鳞屑(环状鱼鳞病)、毛髪轴异常(invaginata小管毛/竹节毛)和过敏性表现。这是一种由SPINK5基因突变所致的常染色体隐性疾病。该基因编码淋巴上皮Kazal型相关抑制剂(LEKTI)。LEKTI是一种丝氨酸蛋白酶抑制剂,调节通过纤维蛋白酶相关肽酶(KLK)对角质细胞解体酶的降解。KLK5和matriptase会引发一个级联反应,激活其他KLK,如KLK7和KLK14,以及弹性蛋白酶2。在耐特森综合征(NS)中,LEKTI缺陷导致表皮中KLK无约束地被激活。这阻碍了角质层的连接,因此导致角质层脱落,引起严重的渗透屏障缺陷。此外,KLK5和KLK14的激活会导致蛋白酶活化受体2(PAR-2)被激活,进而导致角质形成细胞合成促炎因子。抑制性蛋白的损伤造成的皮肤病或者是这里所说的鱼鳞病，可以尝试相关小分子药物。  

雄根-拉森综合征(SLS)是一种影响皮肤、眼睛和中枢神经系统的常染色体隐性疾病。ALDH3A2基因编码脂肪醛脱氢酶(FALDH)。该酶催化来自各种脂质代谢途径的脂肪醛的氧化。ALDH3A2基因的突变导致FALDH缺陷。脂肪醇会积累并被转化为其他脂质,可能会干扰角质形成细胞中的层纤维体膜的正常形成,导致角质层膜异常。据推测,积累的脂肪醇会干扰中枢神经系统中的髓鞘膜功能,导致神经系统症状。致病基因鉴定基因解码明确致病位点是存在于该基因上后，需采用针对性的药物。

基因检测如何明白一个人发生鱼鳞病的个体化原因？

通过基因检测可以确定个体发生鱼鳞病的具体遗传原因。主要方法包括:

基因panel检测

针对已知与鱼鳞病相关的50多个基因进行检测,查看是否存在致病性突变。不同突变位点和基因对应不同类型的鱼鳞病。

全外显子组测序

对所有编码区域(外显子)进行高通量测序,可发现编码区的任何新的突变。适用于没有发现已知突变的病例。

全基因组测序

测序所有基因区域,发现编码区和非编码区的所有潜在致病突变,对于极为罕见和复杂病例很有用。

家系分析

通过分析患病个体与家族成员的基因型,可以确定突变的遗传方式(常染色体显性/隐性或X-连锁等)。

功能验证

一些检出的新的罕见变异需要通过功能实验等进一步验证其是否为致病变异。

综上所述,基因检测结合家系分析和必要的功能研究,可以个性化确定每位患者的具体基因缺陷,从而指导诊断和后续个体化治疗。

找到鱼鳞病个体化的发病原因，如何有助于匹配合适的药物？

找到患者鱼鳞病的个体化发病原因,可以为匹配合适的药物治疗提供重要的依据,主要有以下几个方面:

靶向性治疗:一旦确定了导致鱼鳞病的具体基因缺陷,就可以针对性地选择能够修正这一缺陷的药物进行靶向治疗。例如,对于ABCA12基因缺陷导致的红皮病鱼鳞病,可以尝试基因替代疗法等方式来补充正常ABCA12蛋白的功能。

个体化用药:不同基因缺陷可能导致不同的病理生理机制,因此需要个体化选择适合的治疗药物。比如TGM1基因缺陷主要影响角质细胞包膜形成,而ALOX12B基因缺陷则影响脂质代谢,它们所需的治疗靶点和药物就不尽相同。

预测药物反应:对某些药物,不同基因缺陷的患者可能有不同的反应。了解个体的发病机制有助于预测对特定药物的反应,优化给药方案。

避免无效治疗: 如果不清楚个体的发病原因,可能给予与实际病理生理机制无关的治疗,增加无效治疗的风险。明确致病基因后可以避免这一情况。

评估转基因疗法:对于一些严重的鱼鳞病类型,转基因或基因编辑疗法可能是未来的选择,这需要全面评估患者的基因缺陷情况。

总之,鱼鳞病具有较大的遗传异质性,明确个体化的发病原因,可以指导选择最合适的治疗靶点和药物,提高治疗的精准性和有效性。