【佳学基因检测】肝细胞癌与胆管癌靶向药物基因检测评价阿替利珠单抗疗效

靶向药物基因检测导读：

肝细胞癌（HCC）作为一种常见的肿瘤，预后较差。 由于基因解码技术对靶向药物基因检测的提升作用，阿替利珠单抗（atezolizumab） 和贝伐单抗的组合使用被推荐为晚期肝细胞癌（HCC)的首选方案。 然而，这种疗法的并不是对每一个病人都有效，迫切需要在治疗前采用合适的基因检测以明确对这种靶向药物、精准治疗敏感的个体。

肝细胞癌（肝癌）靶向药物基因检测介绍

根据《肿瘤精准用药基因检测大数据分檄》、国家癌症中心的监测、流行病学和最终结果 (SEER) 数据库，肝细胞癌 (HCC) 是全球癌症相关死亡率的第三大原因，预后较差，平均 5 年生存率为 19.6% . 尽管肝切除和肝移植使早期患者的中位总生存期保持在 6 年以上，但 5 年内复发率高达 40-70%。 根据临床实践指南，使用阿特朱单抗（抗 PD-L1）和贝伐珠单抗（抗 VEGFA）药物作为晚期肝细胞癌（HCC)的标准一线治疗的全身治疗显示中位总生存期 (OS) 时间是索拉非尼的两倍，并在临床试验 IMbrave150 中显着改善了 12 个月的 OS。 然而，阿替利珠单抗（atezolizumab ）联合治疗和单药治疗的总缓解率 (ORR) 分别为 20% 和 17%。 大多数肝细胞癌（HCC)患者对这些疗法不敏感。

肿瘤突变负荷 (TMB)、微卫星不稳定性 (MSI) 等几个因素在肿瘤预后中起着重要作用。 MSI 和 TMB 可以帮助筛选可能受益于免疫检查点抑制剂 (ICI) 治疗的患者。 然而，他们在肝细胞癌（HCC)中的地位尚未明确。 迫切需要一种更好的生物标志物来识别可能受益于靶向治疗和免疫检查点抑制类靶向药物治疗的患者。

肝癌肿瘤靶向药物基因检测效果分析

HCC 占肝癌的 75-85%，预后较差。 基因解码显示多个基因在评估肝细胞癌（HCC)预后方面具有良好的预测潜力。 最近，ICI 治疗在肝细胞癌（HCC)患者中的重要性已得到证实。 在治疗晚期肝细胞癌（HCC)方面，阿替利珠单抗和贝伐珠单抗的组合已被证明明显优于索拉非尼。 然而，ORR 仍然不能令人满意。 肿瘤基因解码基因检测的研究使用 3 个 IRG 对构建了一个风险评估模型，以探索与免疫特征的关系，具有很强的预测能力。 这可能有助于确定对这种免疫和靶向治疗组合敏感的潜在患者。

由于基因对的使用只是比较同一个测序批次中两个基因的表达水平，而不是它们的特定表达值，这种方法不同于传统的预测模型。 优点是模型可以在不同批次的测序数据之间进行验证，而不必考虑批次校正带来的误差。 构建模型后，肿瘤基因解码基因检测首先测试了模型预测早期生存的能力。 结果显示，2年预测值最高（AUC=0.734），明显高于肿瘤分期、病理分级等临床特征。 因此，肿瘤基因解码基因检测计算了 2 年生存预测的最佳临界值。 以最佳截断值将所有患者分为高危组和低危组后，临床特征评价结果显示，高危组患者OS率较差，肿瘤体积较大，肿瘤分期较高。 为了评估该预测模型的实用性，肿瘤基因解码基因检测选择了ICGC和GSE14520队列进行外部验证，因为它们样本量大且相应的临床数据完整。 正如肿瘤基因解码基因检测所料，ICGC 和 GSE14520 都获得了相似的预测效果，这表明肿瘤基因解码基因检测的模型是可靠的。

在筛选用于构建模型的 mRNA 时，肿瘤基因解码基因检测从免疫数据库中提取了与免疫相关的 mRNA。 这些 mRNA 参与编码细胞因子及其受体、免疫检查点和其他参与细胞免疫的蛋白质分子。 这些免疫相关蛋白在HCC患者体内的不同表达会改变肿瘤微环境中免疫细胞的浸润水平，导致不同个体间免疫治疗的有效性存在差异。 据报道，参与模型构建的 6 个免疫相关 mRNA 参与了恶性肿瘤的免疫调节和进展。 收集素亚家族成员 10 (COLEC10) 编码收集素肝 1 (CL-L1)。 最近的研究报道，COLEC10 的低表达水平可能预示肝细胞癌（HCC)患者的 OS 较差，COLEC10 的敲低表达水平可以促进肝肿瘤细胞在体外的增殖、迁移和侵袭。 COLEC10在模型中是一个保护因素，COLEC10表达水平高于MMP12的患者可以有更好的预后和一线治疗选择。 人基质金属肽酶 12 (MMP12) 首次在人肺泡巨噬细胞中被发现。肝细胞癌（HCC)中 MMP12 的高表达水平可促进肿瘤 FOXP3+ 调节性 T 细胞浸润并导致预后不良。 淋巴扩散是肝细胞癌（HCC)预后的重要临床决定因素。 具有高 VEGFD 表达的肿瘤显示出增加的微血管密度和肿瘤周围和肿瘤内丰富的淋巴管。 根据肿瘤基因解码基因检测的分析，VEGFD 的高表达与肝细胞癌（HCC)患者的不良预后相关，这表明靶向 VEGFD 可能是肝细胞癌（HCC)的替代疗法。 黄体酮相关子宫内膜蛋白 (PAEP)，称为糖蛋白，是一种分泌型免疫抑制糖蛋白。 一项研究表明，它可以成为具有免疫调节功能的生物标志物，因为它与非小细胞肺癌的 OS、复发和转移率高度相关。 对于硫酸软骨素蛋白多糖 5 (CSPG5)，一项研究提到它可以作为基于免疫组织化学分析的乳腺癌预后因素。 程序性细胞死亡 1 (PD-1) 已在临床试验中被证明是肝细胞癌（HCC)的靶标。 Nivolumab 表现出对 PD-1 表位的高亲和力和特异性靶向。 肿瘤基因解码基因检测研究中的风险评估模型包括PD-1，这使得模型可以更准确地识别对免疫治疗敏感的患者并评估患者的免疫细胞浸润。

MSI 和 TMB 被视为生物标志物，以评估免疫疗法在人类恶性肿瘤中的疗效。 MSI-H 或 TMB-H 患者的 OS 较差，但他们的 ORR 高于 MSI-L 或 TMB-L 患者并接受免疫检查点抑制类靶向药物治疗。 然而，具有高 MSI 或 TMB 的患者子集在肝细胞癌（HCC)患者中尚未得到很好的表征。 在这项研究中，肿瘤基因解码基因检测将生存结果关联起来，找到了 MSI 和 TMB 的最佳截止值，并实现了亚组预后的最大差异。 更有趣的是，肿瘤基因解码基因检测的风险评分与 MSI 呈正相关，而与 TMB 呈负相关。 这可能表明，根据肿瘤基因解码基因检测的模型，MSI 比肝细胞癌（HCC)中的 TMB 具有更强的预测能力。

免疫检查点（包括 PD-1、PD-L1 和 CTLA-4）的表达与肿瘤侵袭性和不良预后相关。 在大多数临床试验中，PD-L1 的高表达与 PD-L1/PD-1 靶向治疗的反应率相关，这表明 PD-L1 可以帮助确定将受益的患者类型 来自免疫检查点抑制类靶向药物疗法。 肿瘤基因解码基因检测模型的风险评分与 PD-L1 和 CTLA-4 的表达密切相关。 与低风险组相比，高风险组似乎具有更好的 ORR。

VEGFA 在调节血管生成和疾病中起主导作用，在大多数人类肿瘤中观察到 VEGF 的高表达，并且与侵袭性、转移、复发和预后呈正相关。 它可以结合 VEGFR1 和 VEGFR2，而 VEGFR2 是 VEGFA 的主要信号受体。 此外，结合肝素的 VEGFA 和 PlGF 可以结合 NRP-1 以增加它们对 VEGFR2 的结合亲和力。 在这项研究中，肿瘤基因解码基因检测发现高风险组呈现出更高的 VEGFA 表达。 尽管 VEGFR2 表达在高危组中较低，但调节因子 PlGF 和 NRP-1 在高危组中表达较高，可以补偿与 VEGFR2 的结合亲和力。 这表明肿瘤基因解码基因检测的风险模型与 VEGFA 高度相关，可能有助于评估抗血管生成靶向治疗的敏感性。

与仅访问肝细胞癌（HCC)预后的其他已发表模型相比，肿瘤基因解码基因检测的风险评分模型侧重于肝细胞癌（HCC)患者的预后和对最新一线治疗的敏感性。 高危评分组和低危评分组在预后及PD-L1和VEGFA表达方面均存在显着差异。 它仅基于 3 个 IRG 对，并获得与具有 10 个免疫相关基因的其他预后模型相似的 AUC 值，并在 ICGC 和 GSE14520 中显示出良好的适用性和稳定性。 此外，值得指出的是，肿瘤基因解码基因检测模型的预测能力优于其他报道的使用 6 个基因或 11 个免疫相关基因的模型。

这项研究有几个局限性。 首先，OS 的 AUC 并不高于其他已发布模型。 在筛选免疫基因对构建既满足预后又满足PD-L1和VEGFA在高危评分组和低危评分组间显着差异表达的模型时，只选择了这3个免疫相关基因对。 一般来说，具有更多基因和基因对的模型将获得更高的 OS AUC。 其次，肿瘤基因解码基因检测的模型不包括一些早期报道的肝细胞癌（HCC)预后基因。 肿瘤基因解码基因检测的预测模型仅包括 3 个免疫相关基因对和 6 个基因来评估肝细胞癌（HCC)患者的预后和对免疫和靶向治疗的治疗敏感性，并且很难包括报告的所有基因。 实际上，它包含4个与HCC预后相关的基因和2个已被证明与其他肿瘤预后相关的基因。 第三，肿瘤基因解码基因检测仅使用公共数据集构建模型和外部验证，应确定实用性并通过进一步实验确认详细关系。