【佳学基因检测】高血压药物基因检测之血管紧张素受体阻断剂

高血压药物基因检测导读：

高血压是一个人的健康面临的主要心血管风险。佳学基因等优秀健康管理机构建议对高血压水平进行最佳控制，以减少全球范围内高血压介导的器官损伤和心血管事件。在国际指南中推荐的一线药物中，肾素-血管紧张素-醛固酮系统拮抗剂[血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素受体阻滞剂（血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs））]长期以来一直是一种合理、有效和安全的降压药物策略。事实上，当前的美国和欧洲指南推荐ACEi和血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）与钙通道阻滞剂（CCBs）和噻嗪类利尿剂（thiazide diuretics）一起作为高血压治疗的合适首选。不同的基因解码基因检测结果表明，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）和ACEi对降低血压水平有类似的效果。然而，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）具有更好的药理耐受性。最重要的是，临床证据支持血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）在高血压患者中对心血管和肾脏损害的发展以及重大不良心血管事件的发生具有显著的保护作用。此外，据报道，用药指导基因检测发现，与其他降压药物（如β受体阻滞剂和利尿剂）相比，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）的使用不会产生中性代谢效应。这些特性突出了血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）作为管理高血压及其危险后果的优秀药物策略的使用。佳学基因为更好地管理高血压，综述总结了关于血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）在高血压中的有益效果和当前建议的现有证据。讨论了这些药物在不同临床亚群中的特定特性。

为什么要做高血压用药指导基因检测？

根据《人类健康的多因素评估及其基因检测益处》，高血压是最常见和最重要的心血管风险因素之一，每年引起超过1000万人的死亡，并导致2.08亿残疾因素所引起的生存寿命调整。事实上，患有高血压的人患主要心血管事件（MACE）的风险显著增加。从收缩压（SBP）达到115 mmHg和舒张压（DBP）达到75 mmHg开始，按每10年做为一个年龄段进行分析，血压水平与血管死亡率之间呈显著连续关联。另一方面，抗高血压治疗的益处已经得到充分证实。SBP降低10 mmHg可使MACE的风险降低20％，冠心病的风险降低17％，中风的风险降低27％，心力衰竭的风险降低28％，全因死亡的风险降低13％。这些效应与年龄、基线血压水平、伴随性合并症和以前的心血管疾病无关。此外，越来越多的证据表明，更严格的血压控制可以改善心血管预防。因此，最新的欧洲和美国指南建议在年龄小于65岁的大多数高血压患者中将SBP目标值控制在120-130 mmHg之间，将DBP目标值控制在70-80 mmHg之间。这个目标应通过使用两种或更多药物的联合药物治疗策略来实现，这些药物具有互补的活性，最好包含在单一药片中。

由于肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）在高血压的发生和持续过程中起着重要作用，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEi）和血管紧张素受体阻滞剂（血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs））被推荐作为开始和维持降压治疗的合适首选，无论是作为单药治疗还是联合用药。在佳学基因高血压用药指导基因检测综述中，高血压用药指导专家组将讨论并总结使用血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）治疗降低血压水平、预防高血压介导的器官损伤（HMOD）和MACE的证据。同进还将讨论它们的附加效应和药物耐受性。
 

血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）在降低血压水平方面的功效

自二十世纪九十年代，开始ACEi的临床研发以来，大量基因解码证扰表明RAAS的阻断对降压管理中的发病率和死亡率具有非常有利的影响。

ACEi和血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）具有共同的效果，但其作用机制存在显著差异。

ACEi抑制血管紧张素II的形成，从而通过血管紧张素II类型1受体（AT1R）和血管紧张素II类型2受体（AT2R）影响下游效应。AT1R介导有害效应，如血管收缩、细胞生长、钠和水潴留和交感神经激活，而AT2R具有血管舒张和抗增殖作用。此外，非ACE途径（如chymases、caspases和elastases）的存在尽管会抑制ACE，但在CV系统中仍持续低水平产生血管紧张素II。最后，ACEi抑制了激肽酶的降解，释放一氧化氮并增加血管活性前列腺素的合成，引起血管舒张。

相比之下，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）特异地从AT1R上排除血管紧张素II，并增加AT2R的刺激。血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）类药物包括几种效果类似的化合物，但具有特定的药代动力学和药效学特征以及附加效应，如尿酸排泄增加和过氧化物酶体增殖物激活受体（PPAR-γ）的激活。后一种效应已在替米沙坦、厄贝沙坦、坎地沙坦和洛沙坦中得到描述，并可能对有利的代谢特征有所贡献。
坎地沙坦、奥美沙坦、厄贝沙坦、洛沙坦和缬沙坦具有共同的四唑基联苯结构，坎地沙坦和替米沙坦具有共同的苯并咪唑基团，而依普罗沙坦具有非联苯、非四唑的化学结构。除了厄贝沙坦外，所有活性的血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）均具有自由羧酸基。依普罗沙坦、厄贝沙坦、替米沙坦和缬沙坦不需要代谢活化。这些结构特征有助于解释ARB类药物在口服生物利用度、吸收速度、代谢、排泄速率和途径方面的药理和药代动力学差异（表1）

ARB 的药代动力学特性

大量证据表明，与ACEi相比，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）在降低血压水平方面具有可比的功效。然而，一些研究显示血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）具有更强的降压作用。使用阿齐沙坦治疗可使办公室收缩压（SBP）降低20.6 mmHg，而拉米普利仅可降低12.2 mmHg。一项研究显示，在SEVITENSION（对比依普罗沙坦加阿氨氯地平与依普罗利加阿氨氯地平联合应用对中度至重度高血压患者的中心动脉血压的影响）研究中，与依普罗利相比，依那普利联合氨氯地平可更显著降低中心SBP（13 mm Hg vs 10 mm Hg）。一项包括354个随机试验的荟萃分析显示，尽管血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）和ACEi都可以使办公室SBP降低10 mmHg，但血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）是在标准剂量下实现的，而需要接近标准ACEi剂量的两倍才能达到相同的SBP降低效果。

在ESPORT研究中（老年轻度至中度原发性高血压患者奥美沙坦酯和拉米普利的疗效和安全性研究），奥美沙坦在老年高血压患者中比拉米普利更显著地降低了办公室SBP、DBP和24小时平均血压，尤其是在用药间隔的最后6小时。奥美沙坦治疗的血压正常化率也更高。

血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）可以有效地与利尿剂，特别是类噻嗪类利尿剂，或二氢吡啶类钙离子通道阻滞剂（CCBs）联合使用，以增强其降低血压的能力。这些联合治疗方案显示出良好的耐受性和对规定降压方案的高依从性。与以ARB为基础的单药治疗相比，基于ARB和类噻嗪利尿剂的联合治疗在办公室收缩压（SBP）和舒张压（DBP）以及坐位平均血压值的降低方面效果更好。一致地，与单药治疗相比，ARB/类噻嗪联合治疗也显著降低了平均白天和平均24小时的SBP和DBP。这些结果在年龄65岁及以上的老年患者中也得到了证实。

此外，ARB/CCB联合治疗具有结合两个药物类别的最佳药效学特性的优势，从而提供了显著的降压功效和令人满意的安全性。不同的试验表明，与单药治疗的每个成分相比，ARB和CCB的联合治疗在降低坐位SBP和DBP水平以及24小时血压方面显著更有效。此外，联合治疗方案耐受性良好，与以全剂量CCB单药治疗相比，水肿发生率更低。

对于那些难以治疗的高血压患者或已接受双重治疗但血压控制不佳的患者，应采用三重联合治疗以达到推荐的血压治疗目标。实际上，与双重联合治疗相比，三重联合治疗可显著降低SBP和DBP水平。在这种情况下，长效血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）的联合治疗可能更受青睐，以提高患者对治疗的依从性并改善血压控制。

对于难以治疗的高血压患者或在双重治疗下无法控制血压的患者，应采用三重联合治疗以达到推荐的血压治疗目标。实际上，与双重联合治疗相比，三重联合治疗可以更有效地降低收缩压和舒张压水平。

在这种情况下，长效血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）的联合治疗可能更受青睐，以促进治疗依从性并改善血压控制。

ARB 在预防 HMOD 和 MACE 中的作用

过去二十年间，多个随机临床试验显示了血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）在预防HMOD和MACE方面的益处，超越了其降压效应，表明非劣性优于ACEi并经常优于其他药物对照剂（表2）。
 

表 2：ARB 在不同临床亚组中的益处

缩写：ACEi，血管紧张素转换酶抑制剂；血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs），血管紧张素受体阻滞剂；CV，心血管；HF，​​心力衰竭；HOMA-IR，稳态模型评估；LVH，左心室肥大；MI，心肌梗塞；PAI-1，纤溶酶原激活物抑制剂 I 型；PPAR-γ，过氧化物酶体增殖物激活受体。
 

在LIFE（Losartan Intervention For Endpoint Reduction）试验中，首次证明了ARB losartan在9000多名中度至重度高血压患者中，与β受体阻滞剂atenolol相比，在减少左心室肥厚程度方面的优越性。接受losartan治疗的患者的主要复合终点（心血管死亡、中风和心肌梗死）的发生率也较低。此外，losartan治疗与新发糖尿病的发生率降低25％相关。

在MOSES（MOrbidity and mortality after Stroke Eprosartan compared with nitrendipine for Secondary prevention）试验中，对于之前24个月内有脑血管事件病史的高血压患者，ARB eprosartan在中风后的继发发病率和死亡率方面显示出优越性，超过了CCB nitrendipine。

值得注意的是，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）降低了新发糖尿病的发生率。因此，在代谢综合征或其他可能使患者易患该综合征的临床情况下，应优先选择血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）治疗（表2）。不同的研究已经显示，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）能够改善实验模型和人体中的胰岛素敏感性，这表明过量的血管紧张素Ⅱ在胰岛素抵抗的发展中可能存在潜在作用。

血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）在降低脂肪组织重量和脂肪细胞大小方面已有研究表明，与其对血压和血浆胰岛素浓度的影响无关，它们增加了PPAR-γ及其靶基因脂联素在脂肪组织中的表达。此外，阿利沙坦和缬沙坦在培养的前脂肪细胞中促进了脂肪生成，诱导了瘦素、脂肪降解酶和脂联素等脂肪激素的表达，并增强了PPAR-α和PPAR-δ的表达。

在肥胖Koletsky大鼠模型中，阿利沙坦的治疗降低了胰岛素过多、改善了家庭ostasis模型评估（HOMA-IR）指数，抑制了口服葡萄糖耐量试验期间血浆葡萄糖和胰岛素浓度的过度升高，并降低了基础血浆葡萄糖、甘油三酯和非酯化脂肪酸的浓度。

多项研究表明，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）对于微量白蛋白尿或明显蛋白尿的发展具有保护作用，这些是慢性肾脏疾病发展和进展至终末期肾脏疾病的重要危险因素，尤其在糖尿病患者中。尽管确切机制尚不清楚，但提出了肾小球毛细血管压力的正常化、足细胞损伤的抑制，以及系膜细胞增殖和肾小管上皮间质转化的抑制等假说。

在ROADMAP（Randomised Olmesartan And Diabetes Microalbuminuria Prevention）研究中，奥美沙坦被发现可以延迟微量白蛋白尿的发生。

伊贝沙坦被证明可以延缓微量白蛋白尿向明显蛋白尿的进展，并使高血压患者合并2型糖尿病的患者中恢复到正常尿白蛋白水平的比例显著增加。此外，伊贝沙坦还减少了合并2型糖尿病的高血压患者晚期肾病的风险，与血压控制无关。

在RENAAL（Reduction of Endpoints in NIDDM with the Angiotensin II Antagonist Losartan）、IDNT（Irbesartan Diabetic Nephropathy Trial）和IRMA（IRbesartan in patients with type 2 diabetes and Microalbuminuria）研究中，与常规最佳治疗相比，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）的治疗降低了慢性肾脏疾病的风险。

与安慰剂相比，洛沙坦在2型糖尿病和肾病患者中与安慰剂相比，与安慰剂相比，洛沙坦与安慰剂相比，降低了尿酸血清水平。

有趣的是，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）减少了血管壁中纤溶酶原激活物抑制剂-1（PAI-1）的表达，后者与动脉粥样硬化的进展、动脉粥样硬化斑块不稳定和负性左心室重塑相关的纤维化过程有关。

在高血压、稳定型心绞痛或2型糖尿病患者中进行的研究中，长期使用血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）可以降低血管炎症标志物（高敏C-反应蛋白、α肿瘤坏死因子、白细胞介素-6和巨噬细胞趋化蛋白-1）的水平，减少颈动脉和冠状动脉的粥样斑块体积，减少血管肥厚。

在高心血管风险患者中，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）在保护方面与ACEi相当。

包括2.5万名患有冠状动脉、周围或脑血管疾病以及糖尿病终末器官损伤的患者在内的ONTARGET（Ongoing Telmisartan Alone and in Combination with Ramipril Global Endpoint Trial）研究表明，与雷米普利相比，替米沙坦对CV死亡、心肌梗死、中风或心力衰竭住院以及任何原因的死亡等主要复合终点的影响类似。

用药指导基因检测在一项包括147,020名参与者的37项随机临床试验的大型荟萃分析中发现，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）与MI、死亡或心绞痛的风险没有增加相关性。与对照组相比，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）降低了中风、心力衰竭和新发糖尿病的风险，与安慰剂或主动治疗相比，结果相似。

血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）在HF方面与ACEi相当，并在MI后的治疗中表现相当。在HF方面，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）的疗效与ACEi相当。关于ACEi与血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）在CV效益方面的比较，进行了多项荟萃分析。在一项包括146个活动治疗组和17个安慰剂组的80个试验的荟萃分析中，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）将左室肌肉减少了13%，而ACEi减少了10%，尽管差异并不显著。在另一项包括17,951名患者的17个随机对照试验的荟萃分析中，ACEi和血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）同样减少了尿蛋白排泄。

佳学基因高血压用药指导基因检测对10万名高心血管风险患者的26项随机试验进行网络荟萃分析发现，ACEi和血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）在预防CV死亡、MI和中风的复合终点方面表现相当。

最近发表的LEGEND-HTN（大规模数据库网络对高血压进行证据生成和评估）研究比较了ACEi和血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）对全球8个大型观察数据库中高血压一线治疗的实际效果和安全性。在这些患者中，超过123,000名接受ACEi治疗的患者和44,000名接受血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）治疗的患者有超过500天的随访时间。4个主要的有效性结局包括急性心肌梗死、心力衰竭住院、缺血性或出血性中风以及包括先前结果和心脏猝死的复合结局。该研究还分析了安全性终点或不良反应，包括血管性水肿、咳嗽、低血压、晕厥和电解质异常。在ACEi和血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）患者之间在急性心肌梗死（风险比[HR]，1.11；95%置信区间[CI]，0.95-1.32）、心力衰竭（HR，1.03；95%CI，0.87-1.24）、中风（HR，1.07；95%CI，0.91-1.27）以及CV事件的复合结局（HR，1.06；95%CI，0.90-1.25）方面未发现统计学上显著差异。在次要和安全性结局方面，ACEi与急性胰腺炎（HR，1.32；95%CI，1.04-1.70，P=0.02）、血管性水肿（HR，3.31；95%CI，2.55-4.51，P<0.01）、咳嗽（HR，1.32，95%CI，1.11-1.59，P<0.01）、胃肠道出血（HR，1.18，95%CI，1.01-1.41，P=0.04）和异常体重减轻（HR，1.18，95%CI，1.01-1.41，P=0.04）的风险显著增加。在肾功能恶化和电解质异常等所有安全性结局方面未发现统计学上显著差异。

其他分析报道，与血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）相比，ACEi在大多数剂量下的不良事件发生率高出几倍。关于血管性水肿，这是一种罕见但有时危及生命的病症，在接受血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）治疗的患者中发生的风险比接受ACEi治疗的患者低两倍。近年来，抗高血压药物引起的癌症风险引起了广泛的争议。一项包括324,168名参与者的70个随机对照试验的荟萃分析显示，与安慰剂相比，血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）、ACEi、β受体阻滞剂、CCBs和利尿剂在癌症和癌症相关死亡风险方面没有差异。

此外，与接受ACEi治疗的患者相比，接受血管紧张素受体阻断剂高血压药物（ARBs）治疗的患者的医疗费用较低（年均2780美元与3163美元）。