【佳学基因检测】VKORC1基因检测结果如何指导华法林WARFARIN的使用？

药物指导基因检测导读：

华法林的剂量控制是抗凝治疗中需要考虑的一个主要因素，维生素 K 解毒剂可逆转过量服用。 改善剂量管理和解毒功效需要对机理的理解。 《VKORC1基因检测结果如何指导华法林WARFARIN的使用》发现华法林剂量的主要预测因子 SNP -1639 G>A 的影响遵循华法林 50% 抑制浓度随维生素 K 环氧还原酶 (VKORC1) 细胞水平降低的一般相关性，表明化学计量抑制。 抑制动力学的表征需要使用微粒体 VKORC1 和天然还原剂谷胱甘肽，从而在体外实现有效的华法林抑制。 动力学数据可以用 Morrison 方程拟合，给出纳摩尔抑制常数并证明华法林是一种紧密结合抑制剂。 然而，随着维生素 K 的增加，华法林从纯化的 VKORC1-华法林复合物中释放出来，表明存在竞争性抑制。 竞争也发生在细胞中，导致挽救 VKORC1 活性，增强维生素 K 的解毒作用。基因解码表明，华法林是一种竞争性抑制剂，可紧密结合 VKORC1 并在化学计量 (1:1) 浓度下抑制，同时超过 VKORC1 水平导致华法林过量。 因此，华法林剂量控制应以VKORC1水平作为主要指标，并可根据其与华法林的竞争设计改进的解毒剂。

VKORC1的基因型与法华林使用过程的个性化改变

VKORC1编码维生素K-氧还蛋白还原酶蛋白，是华法林的靶标酶。VKORC1催化维生素K-氧还蛋白转化为维生素K，这是维生素K循环的限速步骤。一种常见的非编码变异（-1639G>A，rs9923**1）与华法林敏感性和剂量要求降低显著相关，因为-1639A携带者需要比-1639G携带者更低的初始华法林剂量。-1639G>A多态性改变了VKORC1转录因子结合位点，导致蛋白质表达降低。将其他常见的VKORC1 SNPs或单倍型包含在剂量算法中不会进一步改善华法林剂量预测。

−1639G>A 等位基因频率在不同种族群体之间存在差异，这是白人、黑人和亚洲人平均剂量需求产生的主要原因差异。 几种罕见的非同义 VKORC1 变异赋予华法林抗性，从而需要更高剂量需求。

法华林用药指导基因检测注意事项

大多数临床实验室在基因检测报告里使用星号 (*) 等位基因命名法来说明受检者体内的 CYP2C9 基因型，并可能提供对患者预测的代谢表型的解释。 *2 和 *3 以外的等位基因可能不会被测试，这会影响基于基因型的剂量预测的准确性，这对于更常携带其他 CYP2C9 变异等位基因的人尤其重要。 VKORC1 通常由 −1639G>A（或关联的 1173C>T）基因型报告，并伴有对华法林敏感性的解释。 值得注意的是，大多数商业基因分型平台未检测到可能影响战法林剂量的罕见 CYP2C9 和 VKORC1 变体。用药指导基因检测三级评级系统，其中 A 评级为强； B、适中； 和 C，可选的。其依据是经过评估的临床研究证据。 此处包含的基于基因型的剂量建议被评为 A 级或强级，这些建议来自大量观察性研究和一些前瞻性研究，这些研究表明通过使用遗传和临床信息能够更准确地确定稳定的治疗性华法林剂量需求。

用药指导基因解码开发了使用遗传和非遗传因素来预测华法林剂量的华法林剂量算法。两种算法在估计不同种族人群的稳定华法林剂量方面表现良好；这些算法是使用超过 5,000 名受试者创建的。 使用基因检测结果的剂量算法在剂量预测方面优于非遗传临床算法和固定剂量方法。 遗传学对华法林剂量的最大好处可能是需要低于 21 毫克/周或高于 49 毫克/周的患者（占所有患者的 40% 以上）。 与 FDA 批准的华法林标签表相比，基于遗传学的算法也能更好地预测华法林剂量。因此，建议尽可能使用基于药物基因组学算法的剂量，尽管如果没有电子方式进行此类剂量，则基于表格的剂量 建议的给药方法。 显示了 VKORC1 基因型的剂量范围和 FDA 表格和算法的剂量建议/预测范围。 

华法林剂量使用的基因信息算法

基于遗传药理学算法的华法林剂量估计华法林预期稳定剂量的最佳方法是使用 http://www.warfarindosing.org 上提供的算法（提供两种高性能算法）。 International Warfarin Pharmacogenetics Consortium 发布的剂量算法也在网上发布。 这两种算法提供了非常相似的剂量建议。 这些算法计算预期的稳定每日华法林剂量，精确到小数点后一位，然后临床医生必须开一个方案（例如，估计 4.3 毫克/天可能是 除每周两天 5 毫克外，每日 4 毫克）