【佳学基因检测】ANCA相关脉管炎的基因检测

什么是ANCA相关脉管炎？

ANCA相关脉管炎来自基因信息研究文献中的ANCA-associated vasculitis，翻译为抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）相关血管炎，简称为AAV，是一组以小血管坏死性炎症为特征的疾病，包括小动脉、毛细血管和小静脉。ANCA相关脉管炎包括三种不同的疾病：肉芽肿伴多血管炎（GPA）、显微多血管炎（MPA），嗜酸性肉芽肿伴多血管炎（EGPA）。AAV经常影响呼吸道和肾脏的小血管，其特征是存在针对两种位于单核细胞和中性粒细胞膜上的蛋白质的抗体，即蛋白酶3（PR3）和髓过氧化物酶（MPO）的抗体。

ANCA相关脉管炎的基因解码及基因检测指导下的精准治疗

候选基因关联研究和过去几年发表的GWASs都已确定了与这些血管炎种类相关的几个位点。具体而言，迄今为止已经对AAV进行了三次GWASs，一次在患有GPA和MPA的欧洲患者中进行，两次在北美的欧洲后裔患者中进行（一次包括患有GPA的患者，另一次包括患有GPA和MPA的患者）。有趣的是，这些研究表明AAV的遗传背景取决于自身抗体特异性，而不是临床定义的疾病。在这方面，不同的HLA基因与不同的ANCA亚群相关；虽然DPB1和DPA1基因内的多态性似乎与PR3 ANCA阳性患者相关，但DQB1在MPO-ANCA亚组中显示出特异性效应。

此外，四个非HLA基因位点SERPINA1（serpin家族A成员1）、PRTN3（蛋白酶3）、PTPN22和SEMA6A（semaphorin 6A）在全基因组显著性水平上与AAV相关，前两个显示出与PR3-ANCA阳性患者亚组的特异性关联。

SERPINA1编码α1-抗胰蛋白酶（α1AT），一种丝氨酸蛋白酶的抑制剂，包括蛋白酶3。该基因与AAV之间的相关性最初通过候选基因研究揭示，其中已知的导致α1-AT产生缺陷的功能性基因突变序列似乎与GPA相关，随后由GWAS确认。有人提出，由于PR3是α1AT的靶点，该抑制剂的产量减少可能导致循环PR3水平升高，从而导致抗PR3 ANCA的合成。

关于PRTN3，在候选基因关联研究中描述了该基因在AAV中的作用，其中影响假定转录因子结合位点的基因突变序列与GPA相关。随后，在AAV中进行的两次GWASs证实了这种相关性。有趣的是，最近的GWAS报告说，该基因（rs621***93）的突出SNP与原始研究中描述的几乎完全连锁不平衡（LD），作为一个表达数量性状位点（eQTL），导致中性粒细胞中PRTN3的表达增加。

由SEMA6A编码的蛋白质通过调节VEGF信号传导被认为是血管生成的关键调节因子。然而，应该考虑的是，尽管该基因座内的多态性显示出在全基因组水平上显示出相关性，但在欧洲AAV患者（包括GPA、MPA、，和EGPA案例）（86）或同一组随后进行的GWA没有得到验证。因此，需要进一步的基因关联研究来证实SEMA6A在AAV中的作用。

最后，通过候选基因和全基因组研究，PTPN22始终与GPA和MPA相关联。PTPN22基因座内的最高信号位于R620W功能突变序列，与GCA相关的同一个变异体，因此表明这种多态性在两种血管炎中都具有多效性。

另一方面，CTLA4基因编码一种通过阻断T细胞上的CD28与抗原呈递细胞上的CD80或CD86之间的相互作用将抑制信号传递给T细胞的蛋白质，通过对不同人群（87-92）的候选基因分析，这些基因的多态性与AAV有关，并且在GWASs中显示出相关性，从而支持该基因座代表AAV的遗传风险因素的观点。

关于EGPA，到目前为止还没有在该疾病中发表GWAS关联结果，迄今为止报道的少数关联已通过候选基因策略确定。在这方面，一项早期候选基因研究报告了EGPA与HLA-DRB4基因之间的相关性，这突出了不同AAV亚群存在不同的HLA关联。此外，包括FCGR3B和IL10在内的几个非HLA基因的多态性也与该血管炎相关。另一方面，有人提出eotaxin-3在EGPA发病机制中的作用。有趣的是，在活动期患者中发现该分子的血清水平升高，并与嗜酸性粒细胞计数、总免疫球蛋白E（IgE）水平和急性期参数相关。然而，一项遗传学研究未能确定编码该分子的基因CCL26和EGPA之间的关联，可能是由于缺乏统计能力。因此，该基因作为EGPA易感因子的作用仍有待阐明。

虽然我们还远未完全了解AAV的致病机制，但基因研究有助于对其进行解释。对这些致病途径的深入研究为生物治疗开辟了新的策略。在这方面，ANCA介导的中性粒细胞活化在这些疾病中发挥的核心作用导致了对AAV使用B细胞清除药物进行治疗。利妥昔单抗已被证明对诱导缓解和维持治疗都非常有效，代表了过去十年在治疗这些血管炎方面的重大突破之一。此外，正在评估其他B细胞靶向药物的治疗潜力，如belimumab（NCT01663623）。Belimumab是一种针对BAFF的人源化单克隆抗体，BAFF是一种有效的B细胞激活剂，是AAV治疗的一个有趣靶点，因为据报道它可以增加GPA患者PR3-ANCA的产生。

另一方面，B细胞需要T细胞帮助分化为产生抗原特异性Ig的浆细胞。因此，使用abatacept（CTLA4-Ig）阻断T细胞完全激活所需的共刺激信号也是一种有趣的治疗选择，在开放标签临床试验中显示了临床疗效。