【佳学基因检测】脉管炎基因检测

为什么要做脉管炎基因检测？

基于更好地理解原发性系统性血管炎（PSV）的发病机制并更有效地进行治疗，佳学基因长期从事临床相关生物标志物的研究和开发。全基因组关联研究强调，MHC II类多态性可能影响特定抗中性粒细胞胞浆抗体（ANCA）血清型的发展，但不影响ANCA相关血管炎（AAV）的临床表型。尽管ANCA总体上是疾病活动性较差的生物标志物，但它们可能有助于预测肾和/或肺血管炎的发作。此外，蛋白酶3（PR3）-AAV患者对利妥昔单抗的反应可能比环磷酰胺更好。AAV中较新的肾血管炎生物标志物包括尿可溶性CD163，将来可能减少肾活检的要求。对AAV中性粒细胞活化失调的更好理解导致了新的生物标记物的鉴定，包括循环微粒和中性粒细胞胞外捕获物（NET），尽管它们的临床应用尚未实现。对内皮损伤和修复反应的研究还揭示了可能作为疾病活动和/或预后生物标志物的指标。最后，下一代测序技术揭示了血管炎的单基因形式，如腺苷脱氨酶2型（DADA2）缺陷，并深刻影响了年轻人血管炎的诊断和治疗方法。

佳学基因对脉管炎的分类

大动脉炎（Takayasu Arteritis）

1、什么是大动脉炎？

Takayasu动脉炎（TAK）是一种慢性血管炎，其特征是大血管，主要是主动脉弓及其分支的大血管肉芽肿性炎症，导致非特异性体质症状，如发热和体重减轻，以及包括动脉狭窄、闭塞和动脉瘤的严重并发症。这种疾病主要影响年轻女性，在亚洲和拉丁美洲发病率较高。

2、大动脉炎发生的基因解码及精准治疗

遗传学及基因信息解码表明，HLA区域是大动脉炎（TAK）的主要遗传危险因素。具体而言，经典等位基因HLA-B*52:01与该血管炎在全基因组显著性水平上的相关性已在来自日本、土耳其和欧美血统的大动脉炎TAK患者中报道，并在希腊、墨西哥混血儿、印度、泰国和韩国人群中得到证实。此外，还报告了HLA II类区域内的独立关联，特别是与DRB1*07经典等位基因和DRB1/DQB1多态性的关联；然而，需要对有代表性的人群进行更多的研究来证实这些发现。

在HLA区域之外，通过三项大规模的遗传分析明确有有五个位点与大动脉炎（TAK）存在一致的相关性。IL6编码一种细胞因子，通过调节Th17细胞和调节性T细胞（Treg）之间的平衡在免疫应答中发挥关键作用；LILRB3是白细胞免疫球蛋白样受体B3，编码与HLA I类分子结合以抑制免疫细胞刺激的蛋白质；IL12B，编码IL-12和IL-23的p40亚单位，这两种细胞因子分别在Th1和Th17细胞介导的炎症反应中起关键作用；FCGR2A（IgG受体IIa的Fc片段），编码免疫球蛋白Fcg受体（FcgR），通过参与调节B细胞产生抗体、吞噬和清除免疫复合物，在体液免疫中具有相关作用；以及染色体21q22上靠近PSMG1（蛋白酶体组装伴侣1）的基因间位点。

有趣的是，一些与TAK相关的基因正在被探索作为这种血管炎的治疗靶点。一方面，tocilizumab是一种抗IL-6受体（IL-6R）的人源化单克隆抗体，在多个病例系列研究中显示了对TAK患者的临床疗效（59）。这一效率在一项前瞻性临床试验中得到证实，该试验对难治性TAK患者进行了评估，可能是因为本研究中纳入的个体数量较少，未达到主要终点。目前正在进行一项III期临床试验，评估该生物制剂作为TAK患者的一线治疗。

另一方面，在一项初步临床试验中，对TAK活跃患者施用乌司他单抗（一种针对IL-12和IL-23共有的p40亚单位的单克隆抗体）可减少炎症标记物，但并未改善血管病变。在最近的一项研究中，该药物被用于治疗难治性TAK和银屑病患者（该药物已获得批准），这两种疾病具有相同的遗传风险位点IL12B，结果令人满意。乌司他单抗使糖皮质激素剂量显著减少，血管壁厚度完全减少，从而证明了基于共同遗传病因的一药它用的有效性。

此外，一些证据，包括观察到的FCGR2A和TAK之间的关联，表明除了T淋巴细胞外，B细胞也参与了该血管炎的发病机制。在这方面，使用利妥昔单抗（一种嵌合抗CD20单克隆抗体）去除B细胞在一系列病例研究中已被证明是有效的，可实现临床和实验室缓解。然而，为了证实利妥昔单抗对TAK患者的疗效，还需要进行随机对照试验。

巨细胞动脉炎

1、什么是巨细胞动脉炎？

巨细胞动脉炎（GCA）是以中、大型血管主要是主动脉和颈外动脉及其分支的慢性炎症为特征的血管炎。这种疾病的一个严重并发症是眼动脉阻塞，导致急性和不可逆的失明。巨细胞动脉炎GCA是西方国家老年人最常见的血管炎，主要影响女性和50岁以上人群（64）。

2、巨细胞动脉炎的基因解码及其精准治疗

在过去几年中，对巨细胞动脉炎（GCA）中进行了大量候选基因关联研究，其中大多数集中于分析编码炎症细胞因子的基因。这些研究确定HLA II类区域，特别是经典等位基因DR*1*04，是GCA的主要遗传危险因素。然而，这些研究中的样本量有限并且缺乏复制队列都限制了在HLA区域之外识别稳健遗传关联的因素。然而，使用候选基因方法与该血管炎相关的一些非HLA位点在不同人群中复制，因此，它们代表了巨细胞动脉炎GCA的潜在遗传风险因素，包括IL-33，其编码IL-1家族成员，参与进促炎细胞因子产生、血管生成和血管通透性的调节；IL17A，编码一种促炎症细胞因子，在Th17淋巴细胞分化中起相关作用；VEGF（血管内皮生长因子），编码促血管生成介质；和NLRP1（NLR家族吡喃结构域包含1型），编码一种与炎症体形成有关的蛋白质，激活半胱天冬酶1型和5型，从而激活促炎细胞因子，如IL-1β和IL-18。
 

大规模基因检测分型平台的出现和一个专注于巨细胞动脉炎的遗传基础研究的协作体的成立，使这种遗传成分的鉴定取得了重大进展。到目前为止，已经在巨细胞动脉炎GCA中进行了两项大规模的遗传学研究，即GWAS和免疫芯片研究。他们都证实经典等位基因HLA-DRB1*04与血管炎的关联性最为一致。此外，还发现一些非HLA位点在巨细胞动脉炎遗传易感性中起作用，包括PTPN22（蛋白酪氨酸磷酸酶非受体22型）、PLG（纤溶酶原）和P4HA2（脯氨酰4-羟化酶亚单位α2）。

PTPN22和巨细胞动脉炎之间的关联最初在候选基因关联研究中确定，随后通过使用免疫芯片策略进行确认。该基因编码LYP，一种酪氨酸磷酸酶，参与多种免疫信号通路，如T细胞受体（TCR）通路和B细胞的体液活动。该基因座中最强的信号对应于一个功能性变体（rs247**01），该变体先前与多种免疫介导的疾病相关，导致精氨酸-色氨酸非同义氨基酸变化（R620W）。根据基因解码结果，携带rs247**01风险等位基因可增强B淋巴细胞自身反应性，解除TCR信号调节，降低TLR诱导的1型干扰素（IFN）产生能力。另一方面，编码纤溶酶原的PLG参与与巨细胞动脉炎相关的不同过程，如血管生成、淋巴细胞募集和炎症介质的产生，包括肿瘤坏死因子α（TNF-α）和IL-6，以及编码胶原脯氨酰4-羟化酶α亚单位亚型的P4HA2，是一个重要的缺氧反应基因，其表达由缺氧诱导因子-1（HIF-1）诱导，它还诱导与巨细胞动脉炎相关的其他基因的表达，如IL6、MMP9（基质金属肽酶9）和VEGF。

这些遗传学发现，连同其他证据，有助于确定与巨细胞动脉炎发病机制有关的几个分子途径。目前，已知Th1和Th17细胞在巨细胞动脉炎中都是相关的参与者，有两个主要的细胞因子簇参与局部炎症，即IL-6/IL-17和IL-12/IFN-γ轴。有趣的是，尽管IL-6/IL-17细胞因子簇的炎症活性似乎受到糖皮质激素治疗的影响，但IL-12/IFN-γ细胞因子簇对这种治疗具有耐药性。这与长期使用糖皮质激素相关的不良事件一起导致了对新治疗药物的研究。
考虑到IL-6在巨细胞动脉炎发病机制中的主要作用，已经探索了托昔单抗在治疗这种血管炎中的潜在用途。在一些随机对照试验中，IL-6抑制已显示出临床疗效，因此代表了这类血管炎的一种有希望的治疗策略。事实上，美国食品和药物管理局（FDA）最近批准托昔单抗治疗巨细胞动脉炎。此外，其他生物制剂，如ustekinumab和abatacept，一种包含IgG1的Fc区和细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）的胞外结构域的融合蛋白，抑制T细胞活化所需的共刺激信号，也显示出令人鼓舞但更温和的结果（82,83）。为了评估这些药物在GCA中的疗效，需要进行更有力的研究。

最后，目前正在研究分别针对IL-1β受体和IL-17A（与巨细胞动脉炎相关的基因之一）的两种单克隆抗体Anakina和secukinumab的潜在治疗应用（NCT02902731和NCT03765788）。这两种细胞因子对Th17细胞的分化至关重要，因此，它们的抑制可能是巨细胞动脉炎患者的一种治疗选择。
 

ANCA相关脉管炎（ANCA-Associated Vasculitis）