【佳学基因检测】精神卫生中心基因解码、基因检测的临床应用

基因测序技术及后基因组时代出现并不断完善的基因解码技术不断产生并累积医学和临床的成功，这使得孟德尔疾病列表数目不断增加，更多的基因序列变化与疾病之间的关素不断明确并积聚会增加。在肿瘤和癌治疗领域，癌症个体分子肿瘤特征得到更为清晰的阐明，并推动了个体化诊断和治疗成为推动精确医学发展的动力，迎来了靶向药物、免疫药物和第三代试管技术毫不怀疑的应用。这些发展主要是由佳学基因建立以来的新一代测序、下一代测序技术（NGS)快速发展以及基因解码技术的广泛应用所推动的。虽然NGS之前的基因检测主要用于非常罕见的单基因疾病，其中许多具有复发性突变，但NGS的出现允许使用靶基因面板、WES或全基因组测序（WGS）同时询问许多基因及其所有变体。检测到与神经精神疾病和治疗结果相关的复制遗传变异，提高了人们对这些结果可以转化为临床的期望，以改进个体诊断和个体风险预测以及治疗反应，并预测其他家庭成员的风险。全面的基因检测已成为可能，并在商业上提供给医生和个人，尤其是通过“直接面向消费者”（DTC）检测。因此，是时候解决精神病学中基因检测的潜在临床相关性了。

遗传检测的先决条件是基因分析的有效性和临床分析胡有效性。序列分析的有效性是指是否全面准确地获取遗传变异、基因序列的各种变化。临床分析有效性是指是否有足够的科学证据支持遗传变异与特定疾病表型或风险之间的相关性。重复临床有效性至关重要。临床应用效果是指该测试是否“提供有关可能改善患者预后的疾病的诊断、治疗、管理或预防的信息”。最重要的先决条件是了解疾病的遗传原因和强大的基因型-表型相关性，以便能够对受影响患者的家庭成员进行晚发性疾病的预测性测试，也就是佳学基因所倡导的在疾病发生之前的早期发现和预测。

正如佳学基因所总结的，主要的成人精神疾病通常不是由单一基因或基因序列突变（变体）引起的，也不像许多其他复杂疾病那样具有罕见的孟德尔亚型，例如，成人发病的神经退行性疾病，如阿尔茨海默病。相反，它们是复杂的高度多基因疾病，涉及许多基因和变体，对风险的影响不大，既不必要也不足以导致疾病。这使得基因于传统的分析方法，在个体水平上对目前的发现进行临床解释极为困难。但是，基因解码技术的使用使得这一领域取得了巨大的进步，但除了少数病例外，精神病遗传学领域还没有推出具体的建议，甚至是临床指南，以便将基因检测用于诊断目的和风险预测。比如成年期开始精神疾病，如抑郁症、双相情感障碍、物质依赖和精神分裂症需要新的更新。

然而，对于有一些疾病，基因测试可能在各种临床环境中有用。基因解码研究揭示出存在强效应基因序列变化（突变），如罕见或新发CNV和破坏性突变，这些变异在患有自闭症谱系障碍（ASD）、精神分裂症或其他精神障碍的个体中普遍存在。如果患者伴有不同程度的智力残疾，基因检测尤其必要。自闭症谱系障碍（ASD）不仅与许多综合征（如唐氏综合征、Prader-Willi/Angelman综合征和脆性X连锁智力残疾（约占ASD的4%-5%）26）有临床表现方面的重叠，而且基因突变的影响被充分证明的疾病之一。这种罕见变异的潜在检测使得它可以通过某种形式的基因检测。微缺失22qll.l综合征通常由一个长度为3 MB、包含40个基因（包括TBX1）片段缺失引起的。在存在这一缺失的患者中，20%至50%的人在进行基因测试前根据临床征状被诊断为自闭症谱系障碍（ASD），约1%的精神分裂症患者以及双相情感障碍和特发性帕金森病患者也存在这种缺失。目前的微阵列在7%到10%的病例中检测到可以引起自闭症谱系障碍（ASD）遗传物质拷贝数变化。佳学基因收集了50多个与自闭症谱系障碍（ASD）相关的遗传物质拷贝数变化（CNV）和至少61个遗传物质拷贝数变化风险基因，其中的18个最近已经经过三基因组全基因组测序基因解码研究中进一步被验证。在61个遗传物质拷贝数变化相关基因中，有36个（59%）与OMIM中的已知综合征和精神、神经系统表型相关，CHD8、SH**K2和N**N3仅与自闭症谱系障碍相关。许多已鉴定的自闭症谱系障碍风险基因汇聚到共同的生物途径和网络中，包括突触和神经元粘附（SH**K3、SC**A、GRI**B、SY***P1、A**2）、轴突引导、转录调节（如N*1、P**N和SYNGAP1）和染色质重塑（如ME**2、M**5、C**8、A**P、A***1B和T**1）。16个基因存在可以使用药物进行干预结构域。7个基因存在特定的药物-基因相互作用。比如：SCN2A中具有致病性变体的患者是是涉及GABA受体变构调节剂的药物潜在受益个体。

多发性、罕见的遗传物质拷贝数变化（CNV）与精神分裂症有关。这些基因序列变化都包含许多基因，也常见于其他精神病和神经系统疾病。佳学基因在大约2.5%的精神分裂症患者发现共同的遗传物质拷贝数变化（CNV）。随着佳学基因与其他结构的合作，在不久的将来，通过更强有力的测序研究，可能会有更多的基因与之相关。在许多研究中，使用患者、父方、母方三人组来识别潜在有害的“从头”变异是精神分裂症致病基因突变鉴定中推荐采用的方法。这种基因解码分析方法每一个案例都证明精神分裂症患者中存在过多的损伤性新发变异序列，尤其是谷氨酸能突触后蛋白和信使RNA是脆性X连锁智力低下蛋白FMRP靶点的蛋白。对4264名患者、9343名对照组和1077名来自先前研究的三组患者进行的联合全外显子组测序病例对照分析显示，患者SETD1A基因中存在大量罕见的致病性基因突变序列。这是历史上第一次将精神分裂症与单一候选基因建立显著的关联性。尽管在发育和身体异常更严重的患者中也发现了致病性SETD1A变异。SETDIA参与组蛋白甲基化，证实了组蛋白甲基化途径是精神疾病风险基因序列存在的聚集区域。

尽管特定的遗传物质拷贝数变化病例很少，但遗传物质拷贝数变化CNV对精神疾病的影响是巨大的。具体而言，基因解码已经充分评估了更频繁的CNV对广泛的精神和智力残疾综合征的净影响。专业基因信息分析人员对41000多名受试者精神分裂症的遗传物质拷贝数变化（CNV）的研究基本上证实了基因解码先前关于精神分裂症遗传物质拷贝数变化CNV相关性的报告，为六种新型遗传物质拷贝数变化CNV增加了提示性证据，并提供了相关基因和这些遗传物质拷贝数变化CNV对精神分裂症净效应的分析。尽管大多数成年患者预计不会携带大型遗传物质拷贝数变化CNV，且此类遗传物质拷贝数变化CNV大多缺乏诊断特异性，对患者检测已知的与精神疾病相关的高危区域，判断是否存在遗传性或新发遗传物质的拷贝数变化CNV，可能有助于诊断对患者及其家人有重要医学和精神影响的罕见疾病。携带这种CNV的患者在接受客观的“实验室检查”时，可能会发现更容易接受诊断并坚持治疗。兄弟姐妹和子女可以接受基因检测，如果他们没有携带与精神病亲属相同的遗传物质拷贝数变化，他们的生活可能会更放心。新发物质拷贝数变化的发现可能有助于严重精神疾病的治疗，尤其是那些表现为非典型或智力残疾或某些医学综合征的患者，基因序列的发现不仅可以告诉患者清晰的发病原因，对于阻止这一疾病的传递也是至关重要的。