【佳学基因检测】肾脏病的致病基因鉴定基因检测如何纠正临床的错误诊断？

基于WES的基因解码，可以为其他基因检测检发现不了致病基因的病例提供疾病诊断、提前知道治疗效果和选择治疗方法，改变了儿科和新生儿的护理。类似地，WES对于具有非特异性肾脏疾病的表型或病因未知的肾脏疾病的患者可能具有相当大的诊断价值。例如，WES的首批临床应用之一是针对一名表现为低钾代谢性碱中毒的新生儿，该患者最初被诊断为巴特综合征。但是WES在Bartter相关基因座未发现致病基因突变，而是在SLC26A3中高度保守的残基处发现纯合替代突变，临床随访证实了先天性氯腹泻的基因诊断（OMIM 214700）。在39例巴特综合征患者中，另有5例（13%）在SLC26A3发现了致病基因突变，进一步说明致病基因鉴定过基因解码在分析解决这类临床诊断中所出现的误诊的可能性。

随后的研究进一步强调了这一效用。例如，对79名超声显示肾脏回声增强的儿童进行外显子组分析，发现其中63%的患者存在致病性基因突变。值得注意的是，36%的患者经过基因诊断检测后被发现是NPHP-RC以外的疾病，而NPHP-RC是通过超声检查得到的诊断结果，这说明在常规诊断确诊为某一种疾病以后，再采用基于全外显子测序的基因解码，可以进一步确诊或者是纠正常规检测所做出的诊断结果。研究人员假设，对患者的错误分类反映了肾回声增强诊断NPHP-RC的非特异性。同样，33个诊断为卡库特的近亲家庭通过WES基因检测得到9个（27%）家庭的致病性变异；值得注意的是，这些家族中有4个（44%）是与CAKUT无关的基因发生突变，在临床随访中，这些病人的临床表现被注意到这些病的基他基因原因相一致。

在许多患者中，这些出乎意料之外的基因诊断结果对管理和治疗具有重要意义，包括严格调节2型肾源性尿崩症（OMIM 125800）的盐和水摄入量，肾病性胱氨酸病（OMIM 219800）的半胱胺补充，以及用于原发性高草酸尿1型的肝肾联合移植。

此外，一项对患有家族性或未做出诊断的肾病的成年人进行的WES初步研究在92名患者中的22名（24%）发现了致病基因突变。在病因不明的肾病患者中，诊断率非常高，16名患者中有9名（56%）通过致病基因鉴定基因解码得到明确诊断。这些诊断包括各种遗传性肾病，包括阿尔波特综合征的X连锁形式、登特病、CHARGE综合征（OMIM 214800）和HNF1B相关疾病。除了结束“诊断之旅”，通过WES基因检测产生的诊断结果影响了许多患者的临床护理，包括指导治疗选择（例如，具COL4A3-5突变的肾小球肾炎患者要避免使用类固醇），建议相关肾外共病的后续检查和监测（例如，HNF1B突变患者的糖尿病和肝功能筛查），以及告知移植预后和供体的选择（例如具有疾病复发低风险和患有登特病的患者中的候选活体相关供体的基因筛查）。这些发现支持S对病因不明的肾病患者采用WES基因检测，特别是强调老家族性或早发性肾病患者WES的诊断价值，并强调需要在更大的队列中进一步研究这一领域。