【佳学基因检测】间质性肺病的基因检测及其个性化用药指导

间质性肺病的用药指导基因检测导读

与特发性肺纤维化相比，除特发性肺纤维化 (IPF) 之外的间质性肺疾病 (ILD) 具有一系列免疫调节治疗选择，因为它们具有炎症成分。然而，对这组异质性疾病的管理相对缺乏指导。在特发性肺纤维化以外的间质性肺疾病中，免疫抑制是治疗的基石，对于不同的免疫调节剂和每种特定的间质性肺疾病，有不同程度的证据。间质性肺疾病的分类对于指导治疗决策很重要。免疫调节剂主要包括皮质类固醇、吗替麦考酚酯（MMF）、硫唑嘌呤、甲氨蝶呤、环磷酰胺和利妥昔单抗。在这篇综述中，首先讨论了最常见间质性肺疾病中单一药物的可用证据。然后，间质性肺病用药指导基因检测规范化研究课题组回顾了结缔组织病相关间质性肺疾病和具有自身免疫特征的间质性肺炎、硬皮病相关间质性肺疾病、血管炎和皮肌炎伴低氧性呼吸衰竭、特发性非特异性间质性肺炎、过敏性肺炎结节病、纤维化机化性肺炎和嗜酸性粒细胞性肺炎的实用治疗方法. 还讨论了间质性肺疾病急性加重的治疗。间质性肺疾病的治疗增强取决于对疾病进展的认识。然后讨论了评估疾病进展的标准。最后，还审查了提高患者安全性的具体方案和措施，包括一般监测和血清学监测，血管炎和皮肌炎伴低氧性呼吸衰竭、特发性非特异性间质性肺炎、过敏性肺炎结节病、纤维化机化性肺炎和嗜酸性粒细胞性肺炎。还讨论了间质性肺疾病急性加重的治疗。间质性肺疾病的治疗增强取决于对疾病进展的认识。然后讨论了评估疾病进展的标准。最后，还审查了提高患者安全性的具体方案和措施，包括一般监测和血清学监测，血管炎和皮肌炎伴低氧性呼吸衰竭、特发性非特异性间质性肺炎、过敏性肺炎结节病、纤维化机化性肺炎和嗜酸性粒细胞性肺炎。还讨论了间质性肺疾病急性加重的治疗。间质性肺疾病的治疗增强取决于对疾病进展的认识。然后讨论了评估疾病进展的标准。最后，还审查了提高患者安全性的具体方案和措施，包括一般监测和血清学监测，间质性肺疾病的治疗增强取决于对疾病进展的认识。然后讨论了评估疾病进展的标准。最后，还审查了提高患者安全性的具体方案和措施，包括一般监测和血清学监测，间质性肺疾病的治疗增强取决于对疾病进展的认识。然后讨论了评估疾病进展的标准。最后，还审查了提高患者安全性的具体方案和措施，包括一般监测和血清学监测，Pneumocystis jirovecii预防、患者教育、硫唑嘌呤基因检测、吗替麦考酚酯血清水平和环磷酰胺给药方案。免疫调节疗法在间质性肺疾病的管理中基本上是成功的，并且可以通过应用特定的协议、预防措施和监测来安全地管理。

间质性肺病的用药指导关键词：

免疫调节，免疫抑制，间质性肺病，治疗，治疗

间质性肺病简介

间质性肺病 (ILD) 包括一组异质性肺部疾病，其特征是肺实质的炎症和纤维化。这些间质性肺疾病的分类对于告知治疗决策很重要。特发性肺纤维化 (IPF) 是一种明显区别于其他亚型的特发性间质性肺炎 (IIP)。特发性肺纤维化的特征是严重的进行性纤维化，预后较差，治疗选择很少，但定义明确。然而，许多其他间质性肺疾病除了纤维化成分外，还具有炎症成分。

在非特发性肺纤维化间质性肺疾病中，该过程通常始于肺泡炎，当 CD4 T 细胞被抗原呈递细胞激活时发展。结果，细胞因子被释放，肺泡巨噬细胞、T淋巴细胞或中性粒细胞在肺泡和间质中积累。持续性炎症可导致组织形成肉芽肿，并经常导致组织损伤和最终纤维化。炎症成分允许一系列治疗选择，免疫抑制是治疗的主要手段，而纤维化成分可能是进行性的，也可能不是进行性的。由于免疫调节疗法增加了特发性肺纤维化的危害风险，特别是增加了死亡率， 诊断准确性对于确定最佳治疗方案至关重要。为简单起见，从现在开始，间质性肺病用药指导基因检测规范化研究课题组将任何具有纤维化成分（不一定是进展性）的非特发性肺纤维化纤维化间质性肺疾病称为“纤维化间质性肺疾病”。

在本文中，除了回顾有关免疫调节疗法的文献外，间质性肺病用药指导基因检测规范化研究课题组还讨论了特定治疗方法的证据，包括预防措施和监测。

免疫调节疗法

目前，除特发性肺纤维化外，免疫抑制仍是间质性肺疾病的主要治疗方法。治疗包括皮质类固醇、霉酚酸酯 (吗替麦考酚酯)、硫唑嘌呤 (AZA)、甲氨蝶呤 (MTX)、环磷酰胺 (CYC) 和利妥昔单抗 (RTX)。表1）。

表1：每种药物的间质性肺疾病中具有客观肺功能数据的最佳已发表证据

CTD-ILD，结缔组织病相关间质性肺病；DLCO，肺对一氧化碳的扩散能力；FVC，用力肺活量；HP，过敏性肺炎；ILD，间质性肺病；NSIP，非特异性间质性肺炎；PPF-ILD，进行性肺纤维化；RA-ILD，类风湿性关节炎间质性肺病；SSc，系统性硬化症。

颜色图例：

绿色：改善

蓝色：稳定

橙色：下降/减缓下降速度

红色：下降量下降或没有变化

b 证据级别说明：

A：随机临床试验

B：多中心回顾性研究或小型（n  < 20）临床试验

C：单中心回顾性研究或单中心研究的系统评价，以及病例系列

D：病例报告/系列

皮质类固醇

皮质类固醇因其抗炎和免疫抑制作用而经常用作间质性肺疾病的一线治疗。皮质类固醇抑制白细胞运动和进入发炎组织，干扰白细胞、成纤维细胞和内皮细胞功能，并抑制体液因子。尽管它们被广泛使用，但在间质性肺疾病中却令人惊讶地缺乏高质量的数据。

皮质类固醇的疗效在一定程度上取决于间质性肺疾病的阶段。患有结节病、隐源性机化性肺炎 (COP)、急性过敏性肺炎 (HP) 和嗜酸性粒细胞性肺炎的患者通常反应迅速，并且通常会完全康复。在 2018 年关于非纤维化 HP 的回顾性研究中，皮质类固醇显着增加了用力肺活量 (FVC)，但对一氧化碳弥散性肺活量 (DLCO) 下降没有任何影响。在纤维化间质性肺疾病中，虽然完全逆转显然是不可能的，但短期皮质类固醇仍然在稳定快速进展性疾病方面发挥作用。

在结缔组织病 (CTD)-间质性肺疾病中，现有数据对比并且尽可能停用皮质类固醇，以避免长期副作用。许多研究表明，类固醇联合其他药物治疗系统性硬化症相关间质性肺疾病(SSc-ILD) 具有益处，包括改善改良 Rodnan 皮肤评分和改善或稳定肺功能测试 (PFT)。然而，高剂量类固醇已被证明会增加硬皮病肾危象的风险，因此经常被避免。

吗替麦考酚酯

吗替麦考酚酯是一种免疫抑制剂，可抑制肌苷一磷酸脱氢酶并对淋巴细胞发挥细胞抑制作用。吗替麦考酚酯是目前在纤维化间质性肺疾病中使用最广泛的一线、类固醇节约剂，因为它通常有效、耐受性良好 13、37并且毒性低于 CYC 。

2016 年，一项随机试验在 SSc-间质性肺疾病患者中比较了 2 年 吗替麦考酚酯治疗与 1 年口服 CYC，然后是 1 年安慰剂。两种治疗均观察到 FVC 和 Rodney 皮肤评分在 2 年内显着改善，但药物之间没有显着差异，尽管 吗替麦考酚酯的毒性较小。两种方案都与 2 岁时高分辨率计算机断层扫描 (HRCT)间质性肺疾病变化的程度显着改善相关和健康相关生活质量的改善。

在一项对 125 名 CTD-间质性肺疾病患者 [包括 19 名患有具有自身免疫性特征的间质性肺炎 (IPAF)] 超过 2.5 年的回顾性研究中，吗替麦考酚酯与 FVC 和 DLCO 的改善或稳定性相关。在 McCoy等人的一项研究中。在 IPAF 中 吗替麦考酚酯后 FVC 和 DLCO 斜率没有显着改善。同样，2022 年的一项研究发现强的松和 吗替麦考酚酯联合治疗与疾病进展减少之间存在关联。在肌炎相关间质性肺疾病中，一项回顾性研究发现，接受 吗替麦考酚酯治疗的患者在治疗 24 个月后 FVC 显着改善，强的松平均剂量需求减少。

在慢性 HP 中，接受 吗替麦考酚酯或 硫唑嘌呤 治疗的患者 DLCO 和显着改善，泼尼松需求减少。

尽管 吗替麦考酚酯在其他纤维化间质性肺疾病中有效，但尚未证明 吗替麦考酚酯是治疗结节病的有效疗法。一项对结节病患者的回顾性研究报告称，对其他类固醇保留药物无反应并接受 吗替麦考酚酯治疗 1 年的患者肺功能没有变化。

硫唑嘌呤

硫唑嘌呤是一种免疫抑制剂，可抑制淋巴细胞中嘌呤合成和DNA复制，被广泛用作纤维化ILD的二线治疗。数据一致积极，但主要限于回顾性系列。

在 SSc-间质性肺疾病中，静脉 CYC 诱导后的 硫唑嘌呤 治疗已在 2008 年的回顾性研究和硬皮病中的随机纤维化肺泡炎 (FAST) 试验中显示稳定或改善肺功能。在 CTD-间质性肺疾病中，硫唑嘌呤 已被​​证明可以在治疗期间稳定或改善肺功能。

在结节病中，硫唑嘌呤 常被用作二线治疗。一项 2013 年回顾性研究比较了 硫唑嘌呤 和 MTX 的效果，发现两种疗法都有显着的类固醇节约效果和 FVC 和 DLCO 的改善。

在慢性 HP 中，一项对 硫唑嘌呤 治疗患者的回顾性研究显示，治疗 24 个月后 FVC 显着改善。其他研究表明，接受 吗替麦考酚酯或 硫唑嘌呤 治疗的慢性 HP 患者的 DLCO 12、43 有显着改善，并减少了泼尼松的需求。

甲氨蝶呤

MTX 是一种叶酸类似物，可干扰嘌呤和嘧啶的合成，并具有抗炎和免疫抑制作用。最近的证据表明，MTX 引起的肺毒性比以前认为的要少得多。在类风湿性关节炎 (RA) 相关的间质性肺疾病中，MTX 不会引起间质性肺疾病，实际上具有保护作用。一项 2021 年的研究比较了 MTX 在 RA-间质性肺疾病患者和没有间质性肺疾病的 RA 患者中的使用，发现与从未使用过 MTX 的患者相比，使用 MTX 的间质性肺疾病检测显着延迟。其他研究表明，在 MTX 治疗的 RA-间质性肺疾病患者中，生存率增加并改善了肺功能 。

在结节病中，MTX 是强的松之后的高效二线治疗。在 2013 年一项对 145 名接受 MTX 治疗的患者和 55 名接受 硫唑嘌呤 治疗的患者进行的回顾性研究中，两种治疗的每日泼尼松需求量均有所下降。此外，FVC 和 DLCO 显着增加。一项在接受 MTX 治疗的患者中与安慰剂相比的小型随机试验报告了类似的结果。

环磷酰胺

CYC被认为是纤维化ILD的三线治疗，具有更强的免疫抑制和毒性，也是一种有效的挽救疗法。CYC 是一种有效的烷基化免疫抑制剂，可用于多种血液系统恶性肿瘤和自身免疫性疾病。

SSc-间质性肺疾病报告了最好的数据。硬皮病肺研究 I (SLS-I) 是一项随机、安慰剂对照试验，调查口服 CYC 对 13 个中心的 145 名 SSc-间质性肺疾病患者的肺功能和症状的影响，报告 FVC 的平均绝对差异为 2.53% 12 个月时组间 ( p  < 0.03)，但 DLCO 无显着差异。此外，CYC 手臂表现出改善的呼吸困难和更少的残疾。来自同一试验的数据还表明，使用 12 个月的 CYC 后咳嗽频率降低，尽管在停止治疗后这种情况并未持续。口服 CYC 一年后观察到的 HRCT 变化与这些改善平行，安慰剂治疗患者的纤维化明显更糟。在 SLS II 研究中，CYC 和 吗替麦考酚酯均有效，但相对而言，吗替麦考酚酯的耐受性更好。

多中心、随机 FAST 试验探讨了低剂量泼尼松和静脉内 (iv) CYC 6 个月的效果，然后是维持性 硫唑嘌呤 在 SSc-间质性肺疾病中的作用。与安慰剂相比，治疗组的预测 FVC 提高了 4.2%，但仅在 12 个月后呈现显着性趋势 ( p  = 0.08)。

由于潜在的膀胱毒性，长期持续使用 CYC 具有挑战性。在 SLS-I 中，CYC 治疗 1 年对肺功能和健康状况的有益作用在 18 个月后消失，而对呼吸困难的有益作用持续到 24 个月。考虑到 SLS-I 和 SLS-II 试验，FVC 的显着改善持续了 12 个月，但仅此而已。在一项回顾性研究中，CYC 在治疗对其他治疗耐药的严重进行性非特异性间质性肺炎 (NSIP) 中显示出积极的结果，并稳定了肺功能。在 2017 年对类固醇难治性 IPAF 患者进行的 iv CYC 研究中，观察到 FVC 在 6 个月时增加（p  = 0.002）。值得注意的是，CYC 是血管炎治疗的中流砥柱。在抗中性粒细胞胞浆抗体 (ANCA) 相关性血管炎中，随机试验发现泼尼松和静脉注射 CYC 与泼尼松和口服 CYC 一样频繁地诱导缓解。1998 年的一项研究发现，两组之间的生存率、缓解时间和复发率相似，而对环磷酰胺每日口服与脉冲 (CYCLOPS) 研究的患者进行的长期随访发现，脉冲 CYC 的复发风险更高。重要的是，总 CYC 剂量随着 iv 给药而减少。

利妥昔单抗

RTX 是一种靶向 B 淋巴细胞61上 CD20 的单克隆抗体，作为纤维化间质性肺疾病治疗算法中的三线甚至二线选择，人们越来越感兴趣。尽管 RTX 报告的几乎所有数据都是阳性的，但遗憾的是缺乏高质量的试验。

在进行性 CTD-间质性肺疾病中，一项 2020 年的回顾性研究报告称，在 RTX 治疗 1 年后 FVC 和 DLCO 有显着改善，而 DLCO 的持续改善持续到 2 年。另一项针对 49 名 CTD-间质性肺疾病患者的回顾性多中心队列研究发现，在 RTX 1 年后，DLCO 稳定，FVC 显着改善。在一项针对 CTD-间质性肺疾病患者的进一步回顾性研究中，在 吗替麦考酚酯中添加 RTX 可减少每日泼尼松的需求量，但未观察到肺功能的显着变化。在 2018 年一项针对 60 名早期 SSc-间质性肺疾病患者接受 RTX与CYC 治疗 6 个月的开放标签、随机试验中，RTX 组的 FVC 显着改善（从 61% 至 68%），且无显着性CYC 组下降。其他研究也有类似的积极发现。然而，一项欧洲前瞻性、观察性、非随机研究比较了接受 RTX 治疗的 SSc 患者与匹配的未治疗患者，但在 2 年内未发现两个队列的 FVC 或 DLCO 有任何显着差异，但也没有下降。支持在 RA-间质性肺疾病中使用 RTX 的证据并不充分。在一项对 44 名接受 RTX 治疗关节炎患者的回顾性观察研究中，16% 的患者在 FVC、DLCO 和 HRCT 影像学范围方面有所改善，52% 的患者稳定。西班牙登记处 2020 年的一项研究发现，与其他疗法相比，接受 RTX 治疗的患者功能衰退的风险较低（FVC 下降 5%）。另一项英国注册研究表明，与肿瘤坏死因子 α (TNFα) 抑制剂相比，生存率有所提高。

缺乏探索 RTX 在 IPAF 中有效性的试验；然而，在来自两个医疗中心的 2021 年病例系列中，44 名 PFT 患者中有 41 名在接受 RTX 治疗后 FVC 有所改善或稳定。特发性炎症性肌炎相关间质性肺疾病，尤其是抗合成酶综合征间质性肺疾病，在观察性研究中显示对 RTX 的良好反应，影像学范围和 FVC 稳定或改善。RTX 已被证明是治疗难治性纤维化间质性肺疾病患者的有效挽救疗法。在一项对 50 名对其他免疫抑制剂无反应的严重、进行性间质性肺疾病患者进行的研究中，RTX 导致 FVC 的中位改善为 6.7% ( p  < 0.01)，并在 6-12 个月内稳定了 DLCO。一项回顾性观察性研究分析了接受 RTX 治疗的 SSc-间质性肺疾病患者肺功能恶化的情况，尽管使用了类固醇和 CYC 和 吗替麦考酚酯的免疫抑制。在完成 2 年 RTX 的 15 名患者中，FVC 和 DLCO 有显着改善。然而，在“难治性”肺结节病中，一项开放标签的 I/II 期试验发现对 RTX 的反应不一致，10 名患者中只有 5 名患者的 FVC 绝对改善超过 5%。利妥昔单抗联合霉酚酸酯在间质性肺疾病患者中的疗效和安全性评估 (EVER-ILD) 试验是一项目前正在进行的双盲、安慰剂对照随机试验，比较 RTX 诱导后 吗替麦考酚酯与安慰剂和 吗替麦考酚酯在患有间质性肺疾病的患者中的疗效和安全性。严重和进行性 NSIP，对其他免疫抑制剂无效。

治疗方法

除了风险-收益分析有利于仔细观察的病例外，间质性肺疾病免疫抑制治疗的一般方法是基于一个动态的、逐步的过程，当观察到疾病进展或缺乏预期的改善时，增加治疗，并且是当肺功能达到稳定的平台期时下台。这种方法意味着定期重新评估每位患者的治疗和剂量（ 表 2）。

表 2：建议的治疗方法

AZA，硫唑嘌呤；CTD-ILD，结缔组织病相关的间质性肺病；CYC，环磷酰胺；HP，过敏性肺炎；IPAF，具有自身免疫特征的间质性肺炎；NSIP，非特异性间质性肺炎；MTX，甲氨蝶呤；MMF，吗替麦考酚酯；RA-ILD，类风湿性关节炎间质性肺病；RTX，利妥昔单抗；SSc-ILD，系统性硬化症相关间质性肺病。

a无论亚型如何，都可以考虑将尼达尼布用于进行性肺纤维化。

一种常见的方法是在有限的时间内开始口服强的松 0.5-1 mg/kg，以实现疾病的改善或至少稳定，然后在 8-10 周后引入类固醇节约剂，以避免长期长期副作用。如果达到间质性肺疾病的稳定，类固醇然后逐渐减少到较小的剂量并最终完全停止。

然而，越来越多的类固醇节约剂（如 吗替麦考酚酯和 硫唑嘌呤）被提前开始使用，尤其是在病情严重且需要补充氧气的情况下。在 SSc-间质性肺疾病中，吗替麦考酚酯和 CYC 单一疗法的功效已确定并且皮质类固醇可能导致肾危象实际上可能根本不使用强的松。将此证据外推至其他间质性肺疾病、吗替麦考酚酯或 硫唑嘌呤 可以在没有泼尼松的情况下预先使用，当已确定疾病没有快速进展或存在使用类固醇的重大禁忌症时。在 Morisset等人的研究中。 例如，77% 的 HP 患者接受了 吗替麦考酚酯或 硫唑嘌呤 治疗，而事先没有泼尼松。

当间质性肺疾病具有临床意义并伴有生理损害时，早期完全停止免疫调节治疗可能会引发疾病急性加重 (AE) 或疾病快速进展，并可能导致致命的后果。取而代之的是谨慎，逐渐减少，目的是尽可能减少免疫抑制。在结节病和 COP 中完全停止治疗是可能的，但在其他类型的间质性肺疾病中并非总是如此。

由于免疫抑制治疗通常是间质性肺疾病的长期承诺，因此当使用 2 种或多种药物超过 2 个月时，通常提供耶氏肺孢子菌肺炎(PJP) 预防。文献中通常也推荐使用泼尼松  25 mg/天的剂量进行 PJP 预防，尽管对此尚无完全共识。初始剂量为 60 mg/天强的松或等效药物的患者发生 PJP 的风险特别高。 因此，在实践中，无论是作为单一疗法还是与其他药物联合使用，普遍认为大剂量、长疗程的泼尼松值得 PJP 预防。相反，当使用单一的非类固醇药物时，不需要 PJP 预防，但 CYC 除外，它本身被认为具有显着的免疫抑制作用。PJP 的发生会给间质性肺疾病带来重大的诊断困难，因为它可能与疾病进展或 AE 相混淆。考虑到这一点，以及 PJP 肺炎在潜在间质性肺疾病患者中的极高发病率，每当使用两种或多种药物时（2 类固醇保留剂或类固醇保留剂与低剂量皮质类固醇联合使用），PJP 预防很可能表明。

众所周知，长期使用类固醇会加速骨质流失并增加骨质疏松症的风险。因此，英国胸科学会间质性肺疾病指南中建议使用双膦酸盐类药物治疗间质性肺疾病患者。美国风湿病学会建议所有成年人每天服用 2.5 毫克强的松，持续 3 个月，以优化钙和维生素 D 的摄入量。骨质疏松症药物治疗（如双膦酸盐和地诺单抗）的添加基于年龄和骨折风险。在伴有严重低氧性呼吸衰竭的间质性肺疾病的侵袭性表现中，表现为弥漫性双侧毛玻璃样混浊，例如血管炎、皮肌炎/多发性肌炎、或任何纤维化间质性肺疾病的 AE，静脉注射甲基强的松龙可能会阻止疾病的快速进展并稳定病人。10 mg/kg 的甲基强的松龙 iv 剂量通常连续给药 3 天。在快速进展的间质性肺疾病中，在有限的时间内进行非常高剂量的免疫抑制优于低水平或平均水平的治疗和延长疗程，在这种情况下，不良事件是不可避免的。

监测和患者教育都是间质性肺疾病免疫调节治疗的基本方面，以避免和减少重大不良事件，以及提高患者依从性。虽然在临床上对患者和护理人员进行教育总是有帮助的，但建议还以通俗的语言提供有关所用特定药物的书面信息。

最后，下文讨论的药物特异性治疗方案可进一步降低毒性。

吗替麦考酚酯血清水平

吗替麦考酚酯是霉酚酸 (MPA) 的前体药物。吗替麦考酚酯被胃肠道迅速吸收，并经过广泛的系统前去酯化作用，成为活性成分霉酚酸。口服给药后，体循环中的吗替麦考酚酯迅速消失，MPA的血浆浓度迅速升高，1小时内达到最大浓度。食物摄入可以延缓 吗替麦考酚酯的吸收速度，但不影响吸收的程度。抗酸剂或消胆胺的共同给药分别使吸收程度降低约 20% 和 40%。虽然在临床实践中没有常规采用，但监测血清霉酚酸 水平有助于确保不能耐受全剂量的患者的治疗水平来自移植经验的证据，应以 1.0–3.5 µg/ml 的水平为目标。这种方法可能会降低 吗替麦考酚酯的剂量并提高耐受性，同时仍能达到霉酚酸 的治疗水平。

硫唑嘌呤基因检测

硫嘌呤甲基转移酶 (TPMT) 基因分析可用于识别 硫唑嘌呤 的中间和慢代谢者，这些代谢者具有较高的骨髓抑制风险。此外，HLA-DQA1-HLA-DRB 基因分析可以预测 硫唑嘌呤 导致胰腺炎的风险。最近的一项研究表明，基因检测与显着降低主要不良事件的发生率和较低的 硫唑嘌呤 停药率相关，但不良事件的总数没有变化，因为可用的基因检测不能预测肝功能障碍的风险或其他副作用。虽然尚未证明对 硫唑嘌呤 进行系统基因检测的成本效益，但它很可能会提高患者的安全性。

降低毒性的 CYC 治疗方案

CYC 是肺病专家治疗间质性肺疾病的最有效的免疫抑制药物。英国胸科学会推荐使用 iv 而不是口服 CYC，考虑到副作用更佳。与口服相比，静脉注射给药途径的白细胞减少、严重感染和性腺毒性发生率降低，而患者结局没有差异。推荐的静脉注射剂量为每月500–750 mg/m 2 ，但在严重的低氧性呼吸衰竭病例中可以增加频率。但是，总剂量不应超过 20 g，因为膀胱癌的风险会增加超过该水平。在间质性肺疾病的一个疗程中超过 12 克是不常见的。

为降低出血性膀胱炎和膀胱癌的风险，建议在输注前后输注 250-500 ml 生理盐水，并在随后的 72 小时内充分补水。同时使用昂丹司琼可降低呕吐频率。白细胞最低点通常出现在静脉脉搏后 10-14 天，强烈建议每两周进行一次监测。这些预防措施，连同定期监测规定的剂量调整，应确保在大多数情况下安全地使用 CYC。

识别疾病进展

间质性肺疾病的治疗增强无疑是由对疾病进展的认识决定的。然而，目前对于如何定义间质性肺疾病患者的疾病进展尚无共识。在探索纤维化间质性肺疾病的临床试验中提出了许多终点。在特发性肺纤维化和其他间质性肺疾病中，大多数研究将疾病进展定义为 FVC 的下降，测量为相对于基线的变化或分类变化（通常 10% 预测值）。 FVC 下降是特发性肺纤维化死亡率的明确预测指标。 然而，最近的一项研究显示 FVC 轨迹的​​显着异质性取决于间质性肺疾病亚型。患者报告的结果 (PRO)、影像学特征、急性恶化事件、死亡率、运动能力和生活质量测量通常用作次要终点。在日常临床实践中，间质性肺疾病的进展通过多个领域的整合突出，包括肺功能测试恶化、胸部 HRCT 纤维化恶化、症状和运动能力恶化。FVC 和 DLCO 的测量被认为是监测疾病进展的最佳工具。然而，主要的局限性表现为测试变异性和混杂的肺部合并症，例如肺气肿或肺动脉高压。最近的 2022 年美国胸科学会指南提出将进行性肺纤维化 (PPF) 定义为 (1) 呼吸道症状恶化的 2/3，(2) 生理性（FVC 绝对下降 5% 和 DLCO 绝对下降 10% 以内）年）和（3）进展的放射学证据。

呼吸系统症状对于检测疾病进展是有意义的。尽管没有关于纤维化间质性肺疾病的数据，但特发性肺纤维化中的慢性咳嗽不仅通常是难治的，而且还被认为是疾病进展的独立预测因素。同样，例如，呼吸困难评分的变化已被证明可独立预测间质性肺疾病患者的生存率。

PRO 和经验是了解需求和促进以患者为中心的护理的关键。应在整个病程中测量症状。事实上，在特发性肺纤维化中，PRO 测量被认为是临床试验中的次要结果。

运动能力下降是进行性纤维化间质性肺疾病的一个基本特征，至少在特发性肺纤维化中，6 分钟步行距离 (6MWD) 的下降是死亡率的一个强有力的独立预测因子。6MWD 会受到许多因素的影响，包括年龄、体型、合并症和测试期间补充氧气的使用，这些问题需要在单独和系列测试的结果解释中加以考虑。

HRCT 在分期和量化弥漫性肺部疾病的程度方面发挥作用。然而，目前需要创建一个可重复的 HRCT 分期系统，用于评估临床显着变化。许多研究认识到纤维化程度是特发性肺纤维化患者预后的一个强有力的预测因素。然而，使用实质异常的视觉、半定量评分来预测死亡率的研究被认为是可重复性较差的。基于计算机的 CT 疾病量化已用于各种间质性肺疾病，并显着改善了基于人的 CT 评估。定量 CT 也有一些局限性，主要与它受 CT 剂量、层厚和重建核的严重影响有关。当发生纤维化间质性肺疾病进展时，可以考虑抗纤维化治疗的作用。虽然这不是本次审查的对象，但鉴于最近发表的证据，间质性肺病用药指导基因检测规范化研究课题组在建议的治疗方法中包括了抗纤维化药物（表 1和​​

和 2)。吗替麦考酚酯或其他免疫调节剂与尼达尼布或吡非尼酮的联合治疗被认为是可耐受且安全的。对于间质性肺疾病进行性表型患者的最佳治疗是加强免疫抑制、引入二线治疗和抗纤维化治疗，还是将这两种方法结合起来，这一决定具有挑战性，需要专门针对联合治疗而设计的未来研究并具有明确的真正进行性间质性肺疾病的标准。

佳学基因关于肺间质病的精准治疗的评论结论

免疫调节疗法在间质性肺疾病的治疗中取得了很大的成功，并且可以通过应用特定的方案、预防措施、监测和患者教育来安全地进行管理。尽管免疫抑制剂的临床试验显着稀缺，但与特发性肺纤维化相比，特发性肺纤维化以外的纤维化间质性肺疾病报告的结果始终更好，这反映了这一点。目前有一个关键需要澄清治疗的最佳时间和顺序。

更多科学证据，请阅读：Ther Adv Respir Dis. 2022 Jan-Dec; 16: 17534666221117002.

Published online 2022 Aug 8. doi: 10.1177/17534666221117002