【佳学基因检测】川崎病的基因解码与基因检测

什么是川崎病、川崎症、川崎氏症、川畸病、川琦氏病？

川崎病（KD）是一种影响中小型血管的系统性血管炎、脉管炎。它主要影响5岁以下的儿童，尤其是亚裔儿童。川崎氏症最严重的并发症是冠状动脉病变（CAL），这是日本、欧洲和美国儿童获得性心脏病的主要原因。

川崎病的基因解码

尽管近年来在欧洲和亚洲的川崎队列中发表了七个GWASs和一个免疫芯片的研究结果，但迄今为止只有少数的基因存在一致的相关性，这可能是由于大多数研究缺乏统计意义。

与其他血管炎一样，HLA位点似乎与川崎的遗传易感性有关。然而，关于与本病相关的特定HLA等位基因，发现了相互矛盾的结果。鉴于早期候选基因研究在日本人群（117118）中确定了与HLA-Bw54（以前称为Bw22）的相关性，在欧洲患者中确定了与HLA-Bw51和HLA-B44的相关性，位于HLA II区域内（HLA-DQB2和HLA-DOB之间）的遗传变异在对日本川崎病例进行GWAS研究时，得到最有统计意义的结果。然后，使用免疫芯片平台在一项欧美病例父母三人研究中复制了HLA II区域内的这种相关性。此外，最近的GWAS在韩国人群中发现了与川崎相关的HLA I类区域内的几个SNP，但未能在日本的独立病例/对照组中复制这种相关性。这些研究的样本量小和在不同人群中观察到的不同LD模式可能是产生结果差异的原因。

对于HLA基因座以外的遗传风险因素，在欧洲川崎氏症患者进行的GWAS中确定了ITPKC和FCGR2A基因座内的全基因组范围内的显示出来的关联性，并在亚洲和欧洲血统的独立队列中得到了验证。FCGR2A内的川崎氏症相关SNP是导致H131R改变的功能变异序列。据报道，在该氨基酸位置存在精氨酸而不是组氨酸会降低受体对IgG2同种型的亲和力。ITPKC（三磷酸肌醇3-激酶C）编码磷酸化肌醇1,4,5-三磷酸肌醇（IP3）的三种ITPK同功酶之一，最初通过兄妹对的连锁分析与川崎氏症有关。同一研究首次表明，ITPKC通过激活T细胞的Ca2+/核因子（NFAT）信号通路作为T细胞激活的负调节因子。有趣的是，随后的一项研究表明，与川崎氏症相关的基因突变具有功能性后果，影响ITPKC蛋白水平，从而调节IL-1β和IL-18的产生。此外，Onouchi等人利用先前与川崎氏症相关的4q35区域的位置候选基因研究，确定了CASP3（caspase 3）基因中的几个全基因组范围内选择出来的相关性序列，该基因编码的caspase在凋亡中起着关键作用。与ITPKC的功能类似，这一基因解码过程还报告了位于该基因5′非翻译区内的一个相关SNP具有功能含义，影响NFATc2与围绕该多态性的DNA序列的结合。
 

2012年，随后同时发表的两个采用GWASs技术进行的基因解码找到了两个新的鉴定了川崎氏症易感位点。BLK（BLK原癌基因，Src家族酪氨酸激酶）和CD40（CD40分子）。BLK编码原癌基因src家族的非受体酪氨酸激酶，在B细胞受体信号传导中起关键作用，因此参与B细胞活化和抗体分泌。CD40基因是TNF受体超家族的成员，该家族编码通过选择自身反应性T细胞和激活B细胞和T细胞参与炎症的抗原呈递细胞上表达的受体。

此外，大规模遗传学研究报告了不同基因座所揭示出来的可能作用，包括CAMK2D（钙/钙调素依赖性蛋白激酶IIδ）、CSMD1（CUB和Sushi多域1）、LNX1（numb蛋白X1的配体）、NAALADL2（N-乙酰化α连接酸性二肽酶样2）、TCP1（t复合物1），PELI1（pellino E3泛素蛋白连接酶1）、DAB1（Dab-reelin信号转导同系物1）、COPB2（共聚体蛋白复合物β-2亚单位）、ERAP1、NMNAT2（烟酰胺核苷酸腺苷酸转移酶2）、FUT1[岩藻糖基转移酶1（H血型）]、RASIP1（RASIP1（Ras相互作用蛋白1）和BRD7P2（含7个假基因2的溴代二胺）。 然而，这些相关性在全基因组关联研究中并不具有显著性意义，也没有在其他的研究中重复，因此，它们不能被视为已确定的易感位点。

川崎病基因解码基因检测指导下的精准治疗

遗传学研究表明，T细胞和B细胞都参与了川崎氏症的致病机制。FCGR2A基因的参与证明了IgG受体在川崎氏症血管炎发病机制中的作用，为使用静脉注射免疫球蛋白（IVIG）治疗川崎氏症患者提供了生物学基础。然而，大约有20%的患者对该疗法没有完全反应，从而增加了发生冠状动脉瘤的风险。因此，目前正在测试几种治疗难治性川崎氏症的方法。

考虑到TNF-α在川崎氏症发病机制中的作用，对英夫利昔单抗和依那西普等TNF-α抑制剂的临床疗效进行了评估。尽管英夫利昔单抗治疗在不同的研究中显示了临床疗效，包括减少发热持续时间、降低炎症标志物和免疫球蛋白反应率，但其在预防冠状动脉病变中的作用仍有待确定。一个比较第二剂量IVIG与英夫利昔单抗治疗的疗效的三期临床试验正在招募参与者（NCT03065244）。此外，目前正在进行一项II期临床试验，以确定依那西普在降低川崎氏症患者持续或复发发热发生率方面的安全性和有效性（NCT00841789）。

另一方面，对小鼠的研究表明，IL-1α和IL-1β都参与川崎氏症血管炎中CAL的形成。有趣的是，PELI1编码一种蛋白质，在IL-1受体启动的信号级联中起中间成分的作用，表明其与川崎氏症血管炎 GWAS中的冠状动脉病变形居有关联（115）。因此，基因研究结果也支持该途径作为血管炎潜在药物靶点的作用。考虑到这一点，目前正在探索使用Anakina阻断IL-1β受体的潜在临床疗效。三个病例报告报告了该生物制剂的有益临床应用。此外，目前正在进行两项探索阿纳金拉疗效的II期临床试验（NCT02179853和NCT02390596）。