【佳学基因检测】肺癌靶向药物治疗进展
肺癌靶向药物导读：
近年来,针对癌细胞信号通路活性的新药为精准医学开辟了新的治疗可能。表皮生长因子受体(EGFR)、RAS-MAPK、JAK-STAT、NTRK/ROS1和P13K/AKT/mTOR信号通路已被确定为肺腺癌可操作的靶点。其中一些已作为一线化疗取代药物使用,如EGFR抑制剂(厄洛替尼和吉非替尼)、PI3K/AKT/mTOR抑制剂(埃弗罗莫司)和NTRK/ROS1抑制剂(恩曲他滨)。至今在非小细胞肺癌中研究的主要突变包括EGFR、KRAS、BRAF、HER2/MEK、RET、ROS1、MET和ALK。EGFR酪氨酸激酶抑制剂是晚期非小细胞肺癌循证医学的一线用药,针对EGFR外显子21 L858R置换和外显子19缺失。EGFR酪氨酸激酶抑制剂获得性耐药的最常见原因是二次EGFR T790M突变。奥希替尼是第三代EGFR酪氨酸激酶抑制剂,可针对EGFR T790M突变同时保留野生型EGFR。AURA3、ADAURA和FLAURA III期临床试验显示奥希替尼的临床价值。这些研究为肺癌精准治疗奠定了理论基础,并为后续新药研发提供了靶点。
FDA 批准的药物用于针对肺 ADC 中主要癌基因及其显着耐药模式的靶向治疗
>| 癌基因 | 靶向治疗中使用的药物 | 肺 ADC 中的估计频率 (%) | 基因解码研究 | 值得注意的阻力模式 |
|---|---|---|---|---|
| 表皮生长因子受体 | 厄洛替尼、阿法替尼、吉非替尼、奥希替尼、达克替尼、奥希替尼 | 15 | FLAURA | T790M突变，罕见转化为小细胞肺癌 |
| ALK | 克唑替尼、Ceritinib、Alectinib、Brigatinib、Lorlatinib、Dabrafenib、Trametinib | 5 | ALEX、ALTA-1L、ASCEND-4 | 赋予克唑替尼的突变（例如 L1196M 和 G1269A） |
| ROS1 | 劳拉替尼、克唑替尼、色瑞替尼、布加替尼 | 2 | ALKA，STARTRK-1/2，PROFILE1001 | 二次 ROS1 突变，赋予克唑替尼耐药性（例如 G2032R、D2033N 和 S1986F）[47] |
| BRAF | 达拉非尼、曲美替尼、维罗非尼 | 2 | NCT01336634 | 耐药性在单一疗法中很常见，但其机制尚不清楚。 |
| 视网膜色素变性 | 凡德他尼、索拉非尼、舒尼替尼、卡博替尼 | 2 | LIBRETTO-001，ARROW | 不太理解 |
| KRAS |
Trametinib、Selumetinib、Sotorasib 与其他治疗药物联合使用 |
25–33 | NCT03704688 | 耐药性通常会导致对 TKI 的反应降低 |
| HER2 | 赫赛汀、曲妥珠单抗 | 2 | NCT02289833 | 细胞对二线治疗中的曲妥珠单抗不太敏感（例如MCF7） |
| MET | 卡马替尼 | 3 | GEOMETRY | 卡马替尼获得性耐药 |
| PD1-PDL1 | 帕博利珠单抗、纳武单抗 | 33 | KEYNOTE-024、IMpower、KEYNOTE-042、CheckMate 227 | 对相当比例的患者无效 |
| CTLA4 | 伊匹木单抗 | NCT02221739 | 导致晚期耐药 SQCC |
缩写： ALK 间变性淋巴瘤激酶；BRAF b-raf原癌基因；CTLA4 细胞毒性 T 淋巴细胞相关抗原 4；EGFR表皮生长因子受体；HER2人表皮生长因子受体2；KRAS k-ras原癌基因；MET/HGFR 肝细胞生长因子受体；PDL/R程序性死亡配体/受体；转染过程中RET重排；ROS c-ros癌基因。
肿瘤驱动基因在未治疗状态下通常在肿瘤内是互斥的。这些异常可见于早期病变如不典型腺瘤样增生和原位腺癌,支持它们在肿瘤形成初期作为互斥事件的理论。此外,分子改变的互斥性可支持判断独立原发肿瘤的分期。检测对首选使用免疫检查点抑制剂具有重要意义,因为EGFR突变会排除使用。EGFR突变和ALK易位阻止作为一线治疗使用免疫检查点抑制剂。其他致癌性改变可能与免疫检查点抑制剂反应差相关,但对一线用药决策无影响。例如,STK11/LKB1变异可能导致抗PD-1耐药,但这不排除作为一线治疗使用抗PD-1抗体。
免疫治疗
改变肿瘤细胞免疫效应杀伤的方法称为采用性细胞免疫治疗。特异性采用性细胞免疫治疗指那些通过肿瘤抗原或因子如TCR-T和CAR-T激活的方法。非特异性细胞免疫治疗是通过细胞因子或存在于外周血中的淋巴细胞激活,如自然杀伤细胞、树突状细胞、肿瘤浸润淋巴细胞、细胞因子诱导杀伤细胞等。随着免疫检查点抑制剂的出现,许多非小细胞肺癌患者对抗PD-1抗体(抗PD-1和抗PDL-1抗体)有反应,这些抗体可提高免疫系统识别和清除肿瘤的能力。在晚期或转移性非小细胞肺癌,两种抗PD-1(纳武莫单抗和帕博莫单抗)和一种抗PD-L1(MPDL-3280A)药物正在临床试验。其中,与多西他赛相比,纳武莫单抗可使耐药鳞状细胞癌患者死亡风险降低41%(中位OS分别为9.2个月对6个月;客观缓解率20%对9%)。但是,通过靶向特异性免疫调节检查点来提高对癌症的免疫反应,与传统化疗药物和分子靶向治疗相比具有不同的危害谱。免疫治疗成功依赖于对免疫相关不良反应的持续监测、检测和处理。
抗血管生成治疗
抗血管生成药物如贝伐单抗通过靶向VEGF、VEGFR和FGF等在肿瘤细胞中诱导凋亡或分泌可导致血管内皮细胞消融的酶,还可阻止基质重构和整合素重塑,恢复血管正常结构。沙利度胺通过抑制细胞外基质、细胞黏附分子和细胞因子的释放,阻断 MMP介导的血管生成。FDA已批准四类晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物,包括抗VEGF单抗贝伐单抗,抗VEGFR单抗拉姆替尼,VEGF诱饵受体阿弗替尼,以及酪氨酸激酶抑制剂尼达尼布、阿昔替尼、索拉非尼、苏尼替尼、伐他那铂和曲美替尼。HELP-II研究显示,使用恩度星联合放化疗治疗不可切除III期非小细胞肺癌,中位OS可达34.7个月。尽管抗血管生成治疗在机制上可改善治疗效果,但临床结果不佳。ECOG4599研究在复发非小细胞肺癌患者使用紫杉醇、卡铂和贝伐单抗联合治疗,PFS和中位OS分别为6.2个月和12.3个月。
新辅助和辅助治疗
相较辅助研究,新辅助研究具有更好疗效,因为肿瘤免疫可能被肿瘤新抗原和肿瘤内免疫细胞激活。尽管如此,仍需临床试验验证。新辅助化疗试验显示当残留肿瘤≤10%时存在生存获益。ICI联合治疗使14%-45%患者达到病理反应。PACIFIC研究对III期非小细胞肺癌成熟的数据显示,接受Durvalumab辅助治疗的患者在放化疗后PFS和OS分别为16.8个月和66.3%。ALK和EGFR阳性早期非小细胞肺癌作为评估TKI辅助治疗的临床试验趋势。ADAURA试验将切除的IB-III期EGFR阳性非小细胞肺癌患者随机使用Osimertinib或安慰剂三年辅助治疗,Osimertinib组和安慰剂组OS分别为89%和53%。尽管如此,目前还没有证据表明在切除EGFR阳性非小细胞肺癌患者中,辅助Osimertinib可以替代辅助化疗。
非小细胞肺癌早期管理中的生物标志物进展
临床意义显著的生物标志物应该可以使用经济高效和可重复的程序进行测量,并为肺癌的临床管理提供有效信息。作为生物标志物,血液样本具有优势,可以反映肿瘤异质性,代表转移病灶和原发肿瘤。除血液外,支气管肺泡灌洗液、痰液、支气管吸引液、尿液和唾液也是潜在的生物标志物来源。Nodify XL2、early CDT-Lung和Percepta是目前可获得的具有较好特异性的商业化生物标志物检测试剂盒。本节将讨论除循环肿瘤细胞、肿瘤教育血小板、细胞外囊泡、miRNA和cfDNA以外的其他重要肺癌管理生物标志物,包括筛查、预后和预测价值。
肿瘤免疫治疗和靶向治疗的出现极大地拓宽了肺癌的治疗手段。但是合理选择治疗方案,仍有赖于对肿瘤分子特征的精确判断。肺癌的预后和预测生物标志物研究也取得重大进展。这些生物标志物的联合检测有望实现肺癌的精准化管理,为患者提供个体化的最佳治疗方案。肿瘤基因检测期待 Translate这些研究成果进一步转化为临床应用,真正改善患者生存和生活质量。
