【佳学基因检测】如何根据患者的身体状态选择肿瘤靶向药物？
靶向药物基因检测导读：
在选择肿瘤靶向药物的过程中，患者的身体状态是一个重要的考虑因素。具体选择哪种药物，会受到多个因素的影响，包括：
1.患者的一般健康状况：如果患者身体状况较差，可能无法承受某些药物的副作用。在这种情况下，可能会选择更温和、副作用更少的药物。
2.肿瘤的类型和阶段：不同的肿瘤类型和阶段可能需要使用不同的药物。例如，某些药物可能只对某些类型的肿瘤有效，或者只在肿瘤达到一定阶段时才有效。
3.患者的基因状况：基因检测可以帮助确定患者是否可能对特定的肿瘤靶向药物产生反应。例如，某些药物可能只对携带特定基因突变的肿瘤有效。
4.药物的副作用：所有药物都可能有副作用，这些副作用在选择药物时也需要考虑。对于体能状况较差的患者，选择副作用较少的药物可能更合适。
5.个人的生活质量目标：这取决于患者对治疗的期望。一些患者可能更愿意选择可能带来更长生存期但副作用较大的药物，而其他患者可能更重视提高生活质量，更愿意选择副作用较少但可能不会显著延长生存期的药物。
在任何情况下，选择肿瘤靶向药物的决定都应该在医生和患者之间进行全面、开放的讨论之后做出。
根据体能状态选择靶向药物的临床试验证据设计
体能状况差异的靶向药物基因检测研究设计和治疗方法
体能状况差异的靶向药物基因检测研究的目标是评估奥希替尼作为一线治疗在携带敏感EGFR突变、体能状态较差的晚期NSCLC患者中的有效性和安全性，设计为多中心、单臂、二期试验，由胸部肿瘤研究小组(TORG)依据赫尔辛基宣言进行。研究方案如图1所示。该协议已经获得临床研究认证审查委员会的批准（批准日期：2020年12月21日；批准号：C2020-010）。这项临床试验已在临床试验注册处注册（注册日期：2021年2月12日；注册号：jRCTs041200100）。体能状况差异的靶向药物基因检测研究的注册于2021年2月开始，2022年8月结束。符合条件的患有EGFR突变阳性NSCLC且体能状态为2至4的患者将接受奥希替尼治疗（每日口服80毫克），直到疾病进展或出现不可接受的毒性反应。然而，如果患者在医生的评估下继续从治疗中获益，他们可以在固体瘤反应评估标准（RECIST）版本1.1定义的进展之后继续接受奥希替尼治疗。
参与患者的入选标准
每位患者的一般状况将使用东部肿瘤学协作组的体能状态进行评估，体能状态≥2的患者将有资格参加此项研究。主要的患者入选和排除标准列于表1。确认患者符合资格后，将会请求他们提供知情同意。患者的注册始于2021年2月，预计将持续1.5年。
表1:体能状况差异的靶向药物基因检测研究患者的入组标准
| 纳入标准 | |
|---|---|
| 1 | 经组织学或细胞学证实的 NSCLC |
| 2 | 具有 EGFR 敏感突变的 NSCLC（外显子 18 G719X、外显子 19 缺失、外显子 21 L858R 和外显子 21 L861Q） |
| 3 | 患有 III/IV 期癌症或术后复发的不可切除的 NSCLC |
| 4 | 年龄 20 岁或以上 |
| 5 | ECOG PS 2-4 因 NSCLC 且预期寿命超过 12 周 |
| 6 | 根据 RECIST 1.1 版至少有一个可测量的病变 |
| 7 | 既往未接受细胞毒性化疗、免疫检查点抑制剂或靶向药物，包括 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 |
| 8 | 注册前14天内提供足够的实验室数据 |
| a) 中性粒细胞计数≥1500/mm 3 | |
| b) 血红蛋白≥9.0 g/dL | |
| c) 血小板计数≥100,000/mm 3 | |
| d) 天门冬氨酸转氨酶≤正常值上限的2.5倍 | |
| e) 谷丙转氨酶≤2.5倍正常值上限 | |
| f) 总胆红素≤正常值上限的1.5倍 | |
| g) 肌酐≤正常值上限的1.5倍或肌酐清除率<50mL/min（Cockcroft-Gault公式） | |
| h) SpO 2 ≥ 90%（有或没有氧疗） | |
| 9 | 书面知情同意书 |
| 排除标准 | |
| 1 | EGFR 外显子 20 插入 |
| 2 | 同时或异时活动性双重恶性肿瘤 |
| 3 | 有间质性肺病、药物性肺炎、需要全身类固醇治疗的放射性肺炎或活动性间质性肺炎病史 |
| 4 | 无法摄入或出现顽固性恶心和呕吐 |
| 5 | 存在需要抗生素的活动性感染 |
| 6 | 严重心理障碍 |
| 7 | 活动性脑转移 |
| 8 | 严重不受控制的医疗状况 |
| 9 | 类固醇全身给药 4 周或更长时间（允许 20 毫克/天以内的泼尼松龙等效剂量） |
| 10 | 由于合并症导致 ECOG PS 降低 |
| 11 | 入组前 4 周内接受过大手术或骨髓超过 30% 的放射治疗或广泛放射 |
| 12 | 静息心电图 QT 延长（QTc ≥ 470 ms） |
| 13 | 对奥希替尼过敏史 |
| 14 | 怀孕、目前正在哺乳、妊娠试验结果呈阳性或不愿意在本研究期间采取避孕措施 |
| 15 | 其他不适合本研究的情况 |
治疗效果评估
开始治疗前，需要进行胸部和腹部的计算机断层扫描、大脑的计算机断层扫描或磁共振成像、骨扫描或正电子发射计算机断层扫描、血液检测、尿液检测、心电图和心脏超声检查。患者在基线时，以及在最初24周的每6周（±2）和之后的每8周（±2）会进行肿瘤评估、东部肿瘤学协作组体能状态评估以及使用欧洲癌症研究和治疗组织生活质量问卷（QLQ）-核心生活质量问卷（C30）和肺癌13（LC13）的患者报告的结果评估。肿瘤反应将根据实体瘤响应评估标准（RECIST）版本1.1进行评估。使用美国国家癌症研究所的不良事件通用术语标准版本5.0记录不良事件。
研究终点
主要的研究终点是奥希替尼一线治疗的客观反应率（ORR）。ORR被定义为完全反应或部分反应为最佳反应的患者比例。然而，开始其他抗癌治疗后的反应评估并未被考虑在内。
次要终点是疾病控制率、体能状态改善比例、安全性以及患者报告的结果。此外，还将评估治疗失败的时间、无进展生存期以及总生存期。疾病控制率是完全反应、部分反应或稳定疾病为最佳反应的患者比例。体能状态改善的比例被定义为从开始治疗后的基线提高一个或更多步骤的患者比例。治疗失败的时间被定义为从注册到首次疾病进展、死亡或停止试验治疗的时间。未进行诊断成像的进展也包含在疾病进展中。未进展并在最后一次访问时继续治疗的存活者将在最后一次观察日期时被审查。无进展生存期被定义为从注册到确认疾病进展或死亡的时间。未发生疾病进展的存活者将在基于RECIST的评估日期时被审查。总生存期是从注册到死亡的所有原因的时间。存活者将在最后一次观察日期时被审查。
靶向药物基因检测临床试验数据的统计分析
前一项研究涵盖了由于体能状态较差，不适合接受细胞毒性化疗的EGFR突变阳性NSCLC患者，其中包括30名体能状态为2至4的患者中的26名，该研究报告了吉非替尼一线治疗的ORR为66%（90%的置信区间[CI]为51至80%）。对于体能状态为2至4的EGFR突变阳性NSCLC患者的EGFR-TKI一线或二线治疗的回顾性研究显示ORR为16.4至70.0%。尽管对于体能状态较差的EGFR突变阳性患者的一线奥希替尼的证据不足，但肿瘤靶向药物基因检测的前瞻性观察研究报告了ORR为56.3%（95% CI: 47.1至78.0%）。这项研究的目的是确认吉非替尼单药治疗的相似疗效和安全性；因此，ORR的阈值被设定为45%。在FLAURA试验的体能状态为0至1的人群中，奥希替尼和吉非替尼的ORRs分别为75.4和76.4%。由于这项研究的患者应该是体能状态为2至4，所以预期的ORR被设定为70%。以ORR的阈值为45%，预期值为70%，单侧显著性水平为5%，统计效力为80%，并考虑到不符合资格的患者，样本量被设定为30名患者。
满足关键符合资格标准并至少接受一次试验治疗的患者将构成全分析集（FAS）。在FAS中，没有严重的协议违规的分析集被定义为按协议集。FAS将用于主要疗效分析。所有至少接受一次试验治疗的患者将进行安全性分析。
使用Clopper–Pearson方法估计ORR的确切90% CI。将基于ORR低于45%阈值的零假设执行单侧显著性水平为0.05的二项测试。将估计疾病控制率和体能状态改善比例的95% CI。将计算EORTC QLQ-C30和LC13的基线变化百分比。将总结不良事件的最严重等级。使用Kaplan-Meier方法估计治疗失败时间、无进展生存期和总生存期的生存曲线。
肺癌患者身体不好应当选择什么样的靶向药物？
在佳学基因所分析的这个前瞻性研究，研究目的是评估奥希替尼作为一线治疗在体能状态较差（≥ 2）的EGFR突变阳性NSCLC患者中的临床效益。由于预后不佳和管理上的顾虑，大多数临床试验都排除了体能状态较差的患者。对于体能状态较差的、基因检测结果具有EGFR突变的阳性患者，关于奥希替尼一线治疗的证据甚少。因此，关于本研究的统计分析设置，肿瘤基因检测基因解码参考了之前对体能状态较差且携带EGFR T790M突变的NSCLC患者的回顾性研究中ORR的置信区间下限，以及对体能状态较差的患者进行奥希替尼一线治疗的前瞻性观察研究，来估计ORR的阈值。由于其高反应率，分子靶向疗法如EGFR-TKIs，可以期待促进患者由于肺癌引发的体能状态恶化的改善。尽管积累现实世界的数据非常重要，但即使在体能状态较差的患者中，对治疗效果和安全性的前瞻性研究，也可被认为对临床实践有用。肿瘤靶向药物基因检测的临床影响将在于识别更有效的治疗方法，使卧床的NSCLC患者能返回日常生活。OPEN/TORG2040研究的结果将揭示奥希替尼一线治疗在体能状态较差且带有敏感EGFR突变的NSCLC患者中的临床效益。
(责任编辑：佳学基因)
