【佳学基因检测】Li-Fraumeni 综合征中的TP53 突变是遗传性肿瘤易感性检测位点兼谈治疗进展

Li-Fraumeni 综合征基因检测位点决定及其治疗进展总述

Li-Fraumeni 综合征 (LFS) 是一种罕见的肿瘤易感性综合征，其中肿瘤抑制基因TP53基因在生殖细胞群中发生突变。Li-Fraumeni 综合征患者在其一生中会患上广泛的癌症。任何类型的治疗都不会降低发生这些肿瘤的风险，如果无法分析家族成员中的TP53突变状态，则通常在已经晚期诊断出肿瘤。本综述旨在报告与种系TP53突变相关的肿瘤发病新机制和可能的治疗方法的证据。

Li-Fraumeni 综合征基因检测导读

Li-Fraumeni 综合征（Li-Fraumeni 综合征）是一种罕见的家族性肿瘤易感性综合征，具有常染色体显性遗传，涉及TP53抑癌基因的种系突变。45 岁以下患者最常见的肿瘤是骨肉瘤、软组织肉瘤、年轻女性的乳腺肿瘤、白血病/淋巴瘤、脑肿瘤和肾上腺皮质肿瘤。迄今为止，没有其他基因突变与 Li-Fraumeni 综合征相关。诊断通常通过基因检测来确认，用于鉴定TP53突变；因此，这些突变被认为是与 Li-Fraumeni 综合征肿瘤谱相关的生物标志物。在这里，Li-Fraumeni 综合征及肿瘤风险基因检测质量提升小组旨在回顾 Li-Fraumeni 综合征中突变 p53 的致癌功能所涉及的新分子机制，并讨论最近利用TP53突变作为生物标志物和药物靶点的新诊断和治疗方法。

关键词： Li-Fraumeni 综合征 (Li-Fraumeni 综合征)，TP53，生物标志物，癌症易感性，种系突变

一、Li-Fraumeni 综合征及其基因检测简介

Li-Fraumeni 综合征 (Li-Fraumeni 综合征) 于 1969 年由 Frederick Pei Li 和 Joseph Fraumeni Jr. 首次描述，他们在一些家庭中观察到某些类型的癌症发生率很高，即使在年轻时也是如此。迄今为止，据估计，来自 172 个不同国家的大约 1000 个家庭受到影响。Li-Fraumeni 综合征是一种罕见的常染色体显性遗传的家族性癌症综合征，其特征是早期出现多种肿瘤，特别是软组织肉瘤、骨肉瘤、乳腺肿瘤、脑肿瘤、肾上腺皮质癌和白血病 [ 2 , 3 ]。1990 年，David Malkin 发现了一个与 Li-Fraumeni 综合征密切相关的TP53种系突变。随后，该种系突变TP53基因在大约 70% 的 Li-Fraumeni 综合征家族中被鉴定 [ 5 , 6 ]。随着大量研究将一些TP53错义突变作为散发性（不熟悉）癌症中功能获得性致癌活性（GOF）的载体，Li-Fraumeni 综合征中的遗传研究表明遗传性TP53突变可能是导致癌症易感性增加的原因[ 7、8、9 ]。_ _ _ 有趣的是，最近的全基因组研究表明，TP53种系突变携带者在 70 岁时具有 80% 的外显率，这表明不同年龄组的癌症发病率不同。例如，在儿童期（0-15 岁，占所有癌症的 22%），最具特征性的肿瘤是肾上腺皮质癌、横纹肌肉瘤和髓母细胞瘤；成年早期（16-50 岁，51%）包括乳腺癌、骨肉瘤、软组织肉瘤、白血病、星形细胞瘤、胶质母细胞瘤、结直肠癌和肺癌；在成年晚期（51-80 岁，27%）胰腺癌和前列腺癌是最普遍的。

在下一代测序 (NGS) 扩散到临床诊断之前，种系TP53突变的检测仅限于符合 Li-Fraumeni 综合征临床标准的患者。多基因面板测试 (MGPT) 可以同时评估多个遗传性癌症基因的癌症易感性。越来越多地使用基于多个基因组的分析允许考虑对不符合 Li-Fraumeni 综合征单一基因检测标准 (SGT) 的患者进行 mutp53 基因检测，从而检测与穿透性较低的表型相关的TP53变异。这个有趣的观点引发了关于TP53之间关系的争论基因型和 Li-Fraumeni 综合征表型。迄今为止，允许区分使用 MGPT 鉴定的TP53突变的表型表达与由经典表型表现触发的 SGT 鉴定的那些的机制尚不清楚。

在过去的 30 年中，缺乏一个普遍接受的定义来反映 Li-Fraumeni 综合征不断变化的表型谱，并且越来越多地发现具有TP53致病/可能致病变异的个体不符合 Li-Fraumeni 综合征单基因遗传的标准测试。2001 年，Chompret 标准首次定义了儿童癌症病例和早发性乳腺癌患者的TP53测试。这些标准在不断发展，特别是最近采用了 MGPT。

主要目的是找到TP53基因型和肿瘤表型之间关联的基础，并根据TP53状态对临床管理进行分层。此外，没有一种癌症仅与TP53的特定突变类别或特殊变体相关。例如，人们认为 p53-R337H 蛋白突变易患肾上腺皮质癌。然而，最近发现这种突变也与脉络丛癌和乳腺癌的发病有关。

当然，在未来分析 Li-Fraumeni 综合征个体肿瘤的 NGS 方法将有可能识别许多因素，例如拷贝数变异、非编码差异表达 RNA 或其他。

2. TP53基因和突变p53蛋白在癌症中的作用

核磷蛋白 p53 有着悠久而迷人的历史。它于 1979 年首次被发现作为与病毒转化癌细胞中的大 T 抗原 SV40 相关的转录因子，被认为是能够增加细胞生长的原癌基因。p53 蛋白作为四聚体发挥作用，每个单体由 N 端反式激活结构域 (TAD)、富含脯氨酸结构域 (PRD)、核心 DNA 结合结构域 (DBD)、四聚化结构域 (OD) 和C-末端调控域 (RD) (图1) 。

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图1

p53 的蛋白质结构域。人 p53 蛋白具有 393 个氨基酸残基，由反式激活结构域 (TAD)、富含脯氨酸结构域 (PRD)、DNA 结合结构域 (DBD)、四聚化或寡聚化结构域 (OD) 和 C 末端调节结构域组成。 RD）。

经过几年的研究，p53作为一种肿瘤抑制因子，是细胞命运最重要的决策者，因此获得了“基因组守护者”的称号。不同的压力来源，如 DNA 损伤、癌基因激活、营养缺乏、氧化应激等，会诱导 p53 的翻译后变化，从而导致其在细胞中的激活、稳定和积累。图 2) 。p53 的肿瘤抑制活性归因于其对参与许多细胞过程的基因的转录调节，例如细胞周期停滞、细胞凋亡、衰老、DNA 修复和细胞分化。图 2) 。

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图 2：野生型和突变型 p53 蛋白响应不同胁迫的作用机制。( A ) 响应不同类型的细胞应激信号，野生型 p53 蛋白通过募集到靶基因启动子的特定 DNA 共有序列上而被诱导激活不同的途径。（B）另一方面，突变型p53与其他转录因子形成致癌复合物，通常不与野生型p53结合，导致促进GOF活性的基因异常激活。值得注意的是，当TP53突变发生在一个等位基因中时，突变 p53 与 wtp53 共存，作为异二聚体复合物中的显性负 (DN) 因子，直到由于杂合性丧失 (LOH) 而导致野生型等位基因丧失）。

TP53基因似乎在大约 50% 的人类癌症中发生突变。大约 80% 的这些突变是错义的，会产生一种全长、非常稳定的蛋白质，这种蛋白质往往会在癌细胞中以高水平积累。其中一些突变充当野生型 p53 (wtp53) 的显性阴性 (DN)，影响肿瘤抑制途径。通常，会发生野生型等位基因的杂合性丧失事件 (LOH) 。人类肿瘤中的TP53突变谱因其多样性和组织特异性而引人入胜。TP53在超过 90% 的卵巢癌中发生突变，而在急性髓性白血病中不到 15%，这表明可能存在一些组织特异性要求。

大多数TP53突变在 DBD 中的六个“热点”（R175、G245、R248、R249、R273 和 R282）中得到概括，并消除了 wtp53 蛋白的常规转录活性。通常，p53 的突变分为两组：DNA 接触突变，如 p53R248Q 和 p53R273H，它们影响直接参与 DNA 结合的蛋白质结构域；以及构象突变，如 p53R175H 和 p53H179R，它们导致p53 蛋白的正确 DBD 折叠失真。

越来越多的研究支持必须丧失 wtp53 活性才能促进肿瘤发生和转移的观点。此外，错义突变决定了 mup53 GOF 的获得，这些活动在各种致癌活动中发挥作用，例如增加增殖和侵袭、支持肿瘤进展的代谢活动失调、耐药性、基因组不稳定性的诱导等，所有这些都参与了患者的预后和生存不良（图 2) 。mutp53 发挥其新的致癌转录失调的分子机制一直是广泛研究的主题，今天仍然发现了新的机制。有趣的是，不同的 mutp53 似乎具有不同的 GOF，通过根据肿瘤组织环境以不同的机制起作用，这表明遗传背景和影响肿瘤微环境可能是导致不同机制中的一些不一致的原因。

对小鼠体内模型的研究为了解 mutp53 的作用机制、蛋白质稳定性以及在肿瘤发生和转移过程中受到影响的相关细胞途径提供了有价值的信息。进一步的体内模型的开发提供了对肿瘤基质在导致 mutp53 的 GOF 活性的事件中的作用的深入了解。体内和 mutp53 PDX 模型可用于研究新药的效果，以及临床试验中使用的疗法，这些疗法基于 mutp53 蛋白对野生型活性的重新激活。

目前，在诊断时，患者分为野生型和突变型 p53；然而，Li-Fraumeni 综合征及肿瘤风险基因检测质量提升小组可以想象一个基于 mutp53 等位基因活动的功能分类，该等位基因已在基础研究中得到表征。这可能会影响基于 mutp53 的功能活性而不是基因修饰的治疗选择。这种研究具有TP53突变的散发性肿瘤的方法可以转化为对 Li-Fraumeni 综合征表型的研究。

3. Li-Fraumeni 综合征中TP53的突变景观

与遗传疾病相关的生发变异的解释由美国医学遗传学学院 (ACMG) 提供的指南标准化，基于各种标准，这些标准考虑了一系列表征遗传变异的特征。最近，这些标准得到了改进，对它们进行了定制，用于对TP53种系变体进行分类。

在 Li-Fraumeni 综合征中，种系TP53突变的分布与散发性肿瘤中发现的相似，但在世界各地的某些人群中存在一些例外，Li-Fraumeni 综合征及肿瘤风险基因检测质量提升小组将在后面描述。其中许多突变位于 DBD 中，其中六个是散发性肿瘤常见的热点：p.Arg175His、p.Gly245Asp、p.Gly245Ser、p.Arg248Gln、p.Arg248Trp、p.Arg273Cys、p.Arg273His 和 p。 Arg282Trp (图 3A) 。在 Li-Fraumeni 综合征和散发性肿瘤中，这些热点与患者预后较差有关。然而，他们的解释仍然具有挑战性。TP53变体可以通过功能丧失 (LOF) 或 DN 效应起作用。无意义和移码变体更容易解释，因为它们以明显的方式损害蛋白质功能，产生过早的终止密码子。虽然比错义更罕见，但在相当大比例的 Li-Fraumeni 综合征患者中发现了这些变异。但是，TP53的类型和位置Li-Fraumeni 综合征中的变异，即使它们与散发性肿瘤中的相同，也会影响 mutp53 蛋白的生物学活性和不同类型肿瘤的发展，其差异取决于家族史。图 3B）。另一方面，疾病的外显率和发生继发性肿瘤的风险受TP53种系突变类型的影响。对 214 个 Li-Fraumeni 综合征家族的详细分析报告称，96% 的点突变、67% 的错义突变和 35% 的显性负突变，沿 DBD 分布。

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图 3

( A ) 棒棒糖图显示了 Li-Fraumeni 综合征中的六个突变 p53 种系变体及其突变频率。（乙）帕累托图表示 Li-Fraumeni 综合征癌症中六个突变 p53 热点的发生频率。根据帕累托分析，橙色条代表具有更高百分比的TP53突变的肿瘤。

与错义变体相比，截断变体（移码和无义）的外显率仍然存在争议且仍不清楚。最近发表了两项具有广泛基因型-表型相关性分析的研究。第一个将TP53变体分类为截断（带有过早终止密码子）、有或没有 DN 的错义，正如 Giacomelli 及其同事先前报道的，以及相关TP53热点中的错义：p.Arg175His、p.Gly245Asp 、p.Gly245Ser、p.Arg248Gln、p.Arg248Trp、p.Arg249Ser、p.Arg273Cys、p.Arg273His 和 p.Arg282Trp 。这项研究的结果表明，截断和热点变体对癌症严重程度的影响更大。第二项研究描述了TP53变体，也遵循 Giacomelli 等人的标准，但考虑了可能的 DN 或 LOF 机制。在这两项研究中，与其他变体相比，错义变体的一个子类对癌症的降低作用很小但显着，mutp53 LOF 的存在可能与增加疾病的严重程度有关。

不同的TP53种系改变赋予与肿瘤表型优先关联的概念得到了证据的支持，即巴西南部创始突变TP53 p.R337H 的携带者主要表现出儿童的肾上腺皮质肿瘤 (ACT)，尽管 ACT 是罕见的癌症。p53 蛋白的 377 个氨基酸残基位于四聚化结构域内，有趣的是，这是迄今为止唯一与 Li-Fraumeni 综合征显着相关的突变类型。

然而，最近有文献证明 mutp53R337H 的外显率较低，但 ACT 的侵袭性因肿瘤被诊断的年龄而异。在 Li-Fraumeni 综合征巴西家庭中证明了母体突变等位基因遗传的优势。此外，非常重要的是，在某些家庭中，通过应用Li-Fraumeni 综合征及肿瘤风险基因检测质量提升小组将在以下章节中描述的多伦多筛查方案，在无症状携带者中诊断出 9 种恶性肿瘤。重要的是，ACT 中的其他遗传改变包括 ATRX 中的体细胞突变，该突变编码参与重塑和端粒结构维持的解旋酶。在 Pinto 等人的研究中，通过 WGS 和 WES、种系TP53分析了 37 个 ACT37 名患者中有 25 名（68%）存在突变。在 19 个 ACT 中的 6 个（32%）中鉴定了ATRX体细胞无义突变和删除多个外显子的 SV，所有这些都与生殖系TP53突变相关。在TP53体细胞纯合缺失的情况下，WES 还鉴定了ATRX R2164S 体细胞错义突变，种系TP53和体细胞 ATRX 突变都与基因组异常有关。

一项有趣的研究将 TP53-R337H 与 XAF1 因子相关联。使用 NGS 和 WES 分析了来自 203 名癌症患者和 582 名亲属的 DNA。作者报告说，野生型 XAF1 增强了 wtp53 的反式激活，而 XAF1 E134* 减弱了调节活性。总之，单倍型 R337H 和 E134* 可以调节癌症表型。

除了巴西特有的突变外，在来自德系犹太人祖先的四个独立家族后裔的九个人中发现了一种罕见的 p53 四聚结构域错义突变（c.1000G>C；p.G334R），表明这是一个创始人突变。这些个体的特征是多种迟发性 Li-Fraumeni 综合征谱癌，并且可用的肿瘤显示TP53的双等位基因体细胞失活。体外实验表明 mutp53G334R 不能反式激活 wtp53 的部分靶基因，从而提高细胞增殖活性和形成菌落的能力。这些数据表明，该种族和 c.1000G>C 携带者的后代应接受筛查和预防措施以降低癌症风险。

有一些重要的基因改变会影响 Li-Fraumeni 综合征表型，例如 MDM2 第一个内含子内的单核苷酸多态性（SNP）（NM_002392.3：c.14+309T>G；SNP309；rs2279744）；TP53多态性，例如内含子 3 (PIN3)、Pro72Arg 内的重复；端粒长度；miRNA 中的差异甲基化或变异等位基因改变 p53 介导的细胞调节，以及拷贝数变异 (CNV) 的积累。更常见的 Pro72Arg 多态性的影响仍然存在争议，并且 MDM SNP309 T>G 被证明与 mutp53 携带者中加速的肿瘤形成有关。法国一项基于 61 名TP53有或无种系突变的个体的研究结果来自 41 个 Li-Fraumeni 综合征家族证实 MDM2 多态性对肿瘤的发病年龄有影响，这种影响可能会被 Pro72Arg 多态性放大，并且组间的差异也显示出这两种多态性的累积效应。

最近，第二个 MDM2 多态性 SNP285G>C (rs117039649) 被证明与 SNP309G 等位基因相关。在一项针对 195 名 Li-Fraumeni 综合征患者的大型研究中，这种单倍型被证明会影响 5 年前发生的肿瘤的癌症发病。其他遗传因素已被报道为 Li-Fraumeni 综合征表型的潜在修饰因子，例如 hsa-miR-605 (rs2043556) 中的 SNP 。

这些修饰物如何持续影响 Li-Fraumeni 综合征表型的知识程度仍有待评估。

4. 非编码 RNA 在 Li-Fraumeni 综合征中的作用：新机制和假设

迄今为止，MDM2 SNP309 和 p53 Arg72Pro 多态性以及 DNA 拷贝数变异 (CNV) 与 Li-Fraumeni 综合征中的癌症风险相关，进一步作为这些患者临床监测的标志物。最近，有人强调非编码 RNA 可用于相同目的。

Wt 和 mut p53 的表达与 microRNAs (miRNAs)、长链非编码 RNAs (lncRNAs) 和环状 RNAs (circRNAs) 的表达相关，其主要功能是细化与细胞增殖和新陈代谢。从 Li-Fraumeni 综合征的角度来看，miR-605 (rs2043556) 中常见的单核苷酸多态性 (SNP) 与胃肠道癌症风险相关，其最重要的报告功能之一是靶向 MDM2 mRNA，这是蛋白质的主要调节因子之一wt 和 mut p53 的稳定性。E3 泛素-蛋白连接酶 MDM2 建立了一个负反馈回路来限制 p53 的功能，然而，高水平的 miR-605 会抑制 p53/MDM2 相互作用，从而导致 p53 积累。与此一致，据报道，与常见的纯合 AA 基因型相比，miR-605 rs2043556（G 等位基因变体）与 Li-Fraumeni 综合征肿瘤发病的较早平均年龄显着相关。

探索 238 名携带TP53 p.R337H 的巴西人的 Li-Fraumeni 综合征队列，57.1% 的患者存在 miR-605 rs2043556 G 等位基因，其中 10.5% 是纯合子。有趣的是，在这组 Li-Fraumeni 综合征患者中，miR-605 rs2043556 的存在与多个原发性肿瘤的发病显着相关。

这些发现应进一步研究 Li-Fraumeni 综合征表型和基因型的不同方面，强烈表明 SNP 介导的 miR-605 失调可能通过诱导 p53/MDM2 水平的一些变化来影响 Li-Fraumeni 综合征的癌症风险。此外，他们揭示了一种新的情况，即存在非编码 RNA 修饰剂，并可能使TP53突变携带者易受 Li-Fraumeni 综合征的一系列易感性影响。

最近，有报道称 mutp53/HIF1α/miR-30d 轴在散发性乳腺癌中诱导了几种分泌途径成分的改变，例如内质网膜的增加、COP-I 和 COP-II 囊泡数量的增加。、微管的稳定化和高尔基体的囊泡管。总之，这些修饰影响了可溶性因子的分泌以及细胞外基质 (ECM) 的沉积和重塑，从而影响了肿瘤微环境的信号网络。在同一篇论文中，作者还表明，在来自两个 Li-Fraumeni 综合征 TP53的成年原代成纤维细胞中与来自两个 wtp53 健康供体的成纤维细胞相比，p.R248Q 患者，mutp53 表达与更高的 HIF1α 和 miR-30d 水平以及更高的蛋白质分泌相关。这些结果支持了一个令人着迷的假设，即 mutp53/miR-30d 轴导致 ECM 重塑因子的分泌增加，这些因子也在 Li-Fraumeni 综合征中通过改变的分泌组在促进癌症进展和转移中发挥作用。

在散发性肿瘤中，非编码 RNA 领域不断探索疾病的预测性生物标志物或治疗的功效，不仅在肿瘤组织和转移瘤中，而且在血液、唾液等体液中，和尿液，经过上述研究，这种研究在Li-Fraumeni 综合征领域从未开花结果。相比之下，近年来，将 mutp53 与非编码 RNA 特征联系起来的论文数量正在增加，这些论文来自癌症患者的液体活检并被赋予了疾病的预测能力和/或治疗的功效.

直到今天，Li-Fraumeni 综合征及肿瘤风险基因检测质量提升小组已经了解到癌症分子途径中非编码 RNA 相互作用的失调会导致肿瘤形成并显示出重要的新药靶点。在散发性癌症中，基因突变的发生通常不仅涉及突变基因，还可能破坏非编码 RNA 网络，从而改变这些 ncRNA 下游靶标的平衡。

因此，识别与 Li-Fraumeni 肿瘤基因型和表型相关的任何非编码 RNA 对于基础知识和实施更好的治疗和主动监测策略都是非常有利的。

5. 肿瘤防治

据估计，全世界约有 1000 个多代家庭受到 Li-Fraumeni 综合征的影响，发生率没有种族或地域差异，尽管在巴西南部和东南部记录了异常高的 Li-Fraumeni 综合征患病率。已知疾病发作通常发生在患有多种癌症的儿童和年轻人身上，最显着的是软组织和骨肉瘤。具有新生种系TP53致病性变异的个体比例估计在 7% 到 20% 之间。重要的是，并非所有患有 mutp53 的人都会患上癌症，但风险明显高于普通人群。一旦患者被诊断出患有 Li-Fraumeni 综合征，重要的是所有家庭成员都进行早期癌症的遗传咨询和监测。

用于决定是否确定个人（先证者）患有 Li-Fraumeni 综合征的标准是什么？有多种已公布的标准来测试个体的TP53杂合种系致病性变异，包括最近修订的 Chompret 标准。在先证者中，经典的 Li-Fraumeni 综合征诊断遵循三个基本标准：在 45 岁之前诊断出肉瘤；一级亲属（父母、兄弟姐妹或孩子）在 45 岁之前患有任何癌症；一级亲属或二级亲属，即祖父母、阿姨/叔叔、侄女/侄子或孙子，在 45 岁之前患有任何癌症，或在任何年龄被诊断出患有肉瘤。最近，强烈建议使用 Chompret 标准来识别超出上述经典标准的受影响家庭。任何家族史符合以下三个更新标准之一的人都可以考虑诊断 Li-Fraumeni 综合征并检测TP53基因突变，这些更新标准可以在 Frebourg 等人的文章中详细阅读。。重要的是，Chompret 评估的诊断标准提高了TP53的敏感性即使没有家族史，也可以通过包括核心 Li-Fraumeni 综合征肿瘤的患者来检测致病性种系变异。经典和 Chompret 标准共同将诊断敏感性提高到 95%，因此，国家综合癌症网络 (NCCN) 和其他指南建议同时使用经典 Li-Fraumeni 综合征标准和修订后的 Chompret 标准来推荐TP53种系基因检测。

Li-Fraumeni 样综合征 (LFL) 是一种与 Li-Fraumeni 综合征相关的病理学，其中为不符合经典标准的受影响家庭制定了一套标准。LFL 有两个建议的定义，称为“Birch”和“Eeles”定义，它们引入了 Li-Fraumeni 谱的概念，包括检测具有较低外显率的变异，这是遗传性癌症相关综合征TP53 (hTP53rc)的更广泛分类，以及那些具有“表型 Li-Fraumeni 综合征”的人，这意味着具有癌症发病率和家族史但没有已知遗传驱动因素的患者。

不幸的是，目前没有针对 Li-Fraumeni 综合征的特定治疗或标准指南或针对种系TP53基因变体的特定治疗。因此，通常会不时评估肿瘤的类型，并采用用于经典癌症患者的疗法。几项研究表明，与因症状出现而被诊断为癌症的 Li-Fraumeni 综合征患者相比，通过跟踪症状前恶性肿瘤，对 Li-Fraumeni 综合征患者进行主动监测与提高生存率显着相关。总体而言，这些研究提出了使用身体检查和频繁的生化和影像学研究的临床监测方案，例如包括全身磁共振成像 (MRI)、脑乳腺特异性 MRI、乳房 X 光检查、腹部和盆腔超声以及结肠镜检查。所有这些非常重要的发现都应该成为准备通用 Li-Fraumeni 综合征监测和治疗登记的材料，从遗传咨询到主动监测。

一些国家已经建立了 Li-Fraumeni 综合征家庭的不同协会，以尽可能多地了解这种罕见的遗传性疾病。Li-Fraumeni 综合征及肿瘤风险基因检测质量提升小组可以提到美国的 Li-Fraumeni 综合征A（Li-Fraumeni 综合征协会）、英国的 George Pantziarka TP53 Trust 或世界各地高度专业于检测生殖系TP53突变和积极监测所涉及的家庭，例如多伦多大学的团队，该团队制定了指南，“多伦多协议”，已证明对早期检测有效。

因此，多年来，科学家们的研究主要集中在两个干预领域，即一方面阐明TP53特定变体、外显率和其他流行病学变量之间关系的潜在机制、发病时间和肿瘤的发病率，另一方面，预防性疗法的实验，以避免癌症发作的风险。许多降低 Li-Fraumeni 综合征癌症发病率的治疗干预措施部分基于对表达高水平 mutp53 的散发性癌症的治疗开发，例如高级别卵巢癌、三阴性乳腺癌、结直肠癌或鳞状细胞癌头颈癌

一些研究报告说，放射治疗的使用与 Li-Fraumeni 综合征患者放射诱发的肿瘤的发生有关。此外，许多患者仍然对放射治疗有抵抗力，这是由一些 p53 突变带来的功能获得性活动所带来的条件。出于这个原因，当不是绝对必要时，应限制计算机断层扫描和其他涉及电离辐射的诊断技术。

有趣的是，已经在 Li-Fraumeni 综合征患者中开展了一些临床试验，不仅旨在从治疗的角度获得结果，而且旨在探索 Li-Fraumeni 综合征患者预防癌症的候选药物（https://clinicaltrials.gov 于 2022 年 6 月 15 日访问）。

迄今为止，在 2022 年 6 月 15 日访问的 ClinicalTrial.gov 上报告了 17 项研究，其中 9 项处于招募阶段，只有一项已完成并提供结果。这项最新研究报告了关于在 Li-Fraumeni 综合征患者 ( NCT03789175 )中使用烟酰胺核苷 (NR)（维生素 B3）作为膳食补充剂来改善骨骼肌组织的线粒体功能和呼吸功能的令人鼓舞的数据。

在这些临床试验中，由美国国家癌症研究所 (NCI) 支持的“二甲双胍在诊断为 Li-Fraumeni 综合征的患者中的初步研究” ( NCT01981525 ) 提出了对现有药物的重新定位。二甲双胍 (Met) 是治疗 2 型糖尿病最常用的药物，它廉价、安全、有效地改善高血糖和高胰岛素血症。几项流行病学研究表明，接受 Met 治疗的糖尿病患者患癌症的风险较低。因此，有许多临床试验使用 Met 作为辅助治疗多种癌症。从分子机制来看，Met 可以影响大量分子和细胞信号，例如影响糖异生、代谢途径和线粒体细胞呼吸。

NCT01981525试验从 Met 抑制氧化磷酸化、减少癌细胞增殖的可用能量的实验数据开始，以评估 Met 在非糖尿病 Li-Fraumeni 综合征患者中的安全性和耐受性，并评估与未服用的 Li-Fraumeni 综合征患者相比对代谢谱的调节药物。这项研究的结果报告了这些个体中预期的 Met 的出色耐受性和肝线粒体功能的抑制。未来需要对两组患者可能发生肿瘤的情况进行更新。计划在加拿大、德国和英国进行类似试验，目的是跟踪接受和未接受 Met 治疗的患者组 5 年，并监测肿瘤的发作 ( https://www.oncology.ox.ac. uk/clinical-trials/oncology-clinical-trials-office-octo/prospective-trials/mili于 2022 年 6 月 15 日访问）。

有趣的是，肿瘤的基因组分析正在成为转化研究中的常规做法，并且有助于确定个性化医疗的可操作分子靶标。

这些发现启发了一种新方法，其中使用比较转录组分析在 12.747 个肿瘤 RNA 测序数据集（包括 200 个 GBM）的癌症纲要中确定了一组在 Li-Fraumeni 综合征多形性胶质母细胞瘤（GBM）患者中精确过表达的基因，为识别个性化药物治疗。STAT1 和 STAT2 基因被确定在 Li-Fraumeni 综合征患者中过度表达，而鲁索替尼是 JNK 抑制剂，可用作阻断 JNK/STAT1,2 通路的潜在疗法。通过使用基因组和转录组学方法以及源自患者的类器官对可操作靶点的研究可以代表许多癌症治疗试验的基础。