【佳学基因检测】小淋巴细胞淋巴瘤（SLL)靶向药物治疗基因检测
小淋巴细胞淋巴瘤的靶向药物选择
临床前研究表明，伊布替尼是第一类BTK抑制剂，可阻断BCR信号，并有效抑制恶性B细胞增殖、迁移和存活。随后的临床研究表明，在一系列B细胞恶性肿瘤中具有高活性。然而，与伊布替尼相关的不良事件导致了更具选择性的BTK抑制剂的设计和开发，包括阿卡拉布替尼和扎努布替尼，其中一些被认为是由其他含半胱氨酸激酶的靶外抑制引起的。这些第二代BTK抑制剂具有与伊布替尼相似的BTK抑制多效性效应。然而，与伊布替尼相比，阿卡拉布替尼和扎努布替尼对TEC、EGFR和Src家族激酶的抑制作用最小。其他高选择性、不可逆共价BTK抑制剂的例子包括替拉布替尼和奥瑞拉布替尼。目前批准的共价BTK抑制剂的代谢主要涉及CYP3A酶，并且BTK抑制剂和CYP3A抑制剂或诱导剂之间存在潜在的具有临床意义的药物相互作用。此外，胃酸还原剂已被证明可以减少阿卡拉布鲁替尼的暴露，应避免与质子泵抑制剂联合服用。
目前在B细胞恶性肿瘤临床开发中的非共价可逆BTK抑制剂包括吡妥布汀和奈他布汀。吡妥布鲁替尼具有药代动力学特性，旨在实现高BTK抑制，而不考虑BTK周转。与第二代共价BTK抑制剂类似，吡妥布鲁替尼具有高度选择性，降低了产生脱靶效应的可能性。奈姆他布替尼是按照不同的方法研发的。nemtabrutinib的开发不是以高选择性为目标，而是基于这样一种假设，即通过将其他激酶（包括Src家族激酶和与ERK信号相关的激酶）与BTK一起靶向，可以通过更全面的抑制来实现更稳健的反应。
已批准的BTK抑制剂和后期临床开发的BTK抑制剂的描述和药理特性
| 药物作用基因解码 | 共价,不可逆 | 共价,不可逆 | 共价,不可逆 | 共价,不可逆 | 共价,不可逆 | 非共价结合，可逆 | 非共价结合，可逆 |
| BTK结合位点 | Cys-481 | Cys-481 | Cys-481 | Cys-481 | Cys-481 | ATP-binding sitea | ATP-binding sitea |
| 选择性 | Moderate | High | High | High | High | High | Moderate |
| IC50 | |||||||
| BTK | 0.5 nM | 3.0–5.1 nM | 0.3 nM | 6.8 nM | 1.6 nM | 3.15 nM | 0.85 nM |
| BMX | 0.8 nM | 46 nM | 6 nM | 5.2 nM | |||
| EGFR | 5.3 nM | > 1000 nM | 21 nM | > 1000 nM | |||
| HER2 | 9.4 nM | > 1000 nM | 661 nM | > 1000 nM | |||
| HER4 | 16 nM | 770 nM | |||||
| ITK | 4.9 nM | > 1000 nM | 50 nM | > 1000 nM | >10,000 nM | ||
| JAK3 | 32 nM | > 1000 nM | > 1000 nM | > 1000 nM | |||
| TEC | 10 nM | 126 nM | 44 nM | 77 nM | 5.8 nM | ||
| Absolute bioavailability | < 10% | 25% | 45–50%b | 89%b | ~20–80% | 70–74%b | |
| Half-life | 4–13 h | 1–2 h | 2–4 h | 4–7 h | 1.5–4 h | ~20 h | 20–30 h |
| Target occupancy in PBMCs | > 90% | 97–99% | > 95% | > 90% | > 99% | >96% | |
| Metabolism | Predominantly via CYP3A | Predominantly via CYP3A | Predominantly via CYP3A | Predominantly via CYP3A | Predominantly via CYP3A | ||
| Excretion | Faeces, 80%; urine, < 10% | Faeces, 84%; urine, 12% | Faeces, 87%; urine, 8% | Faeces, 52%; urine, 42% | Faeces, 49%; urine, 34% | ||
| Parameter | Ibrutinib | Acalabrutinib | Zanubrutinib | Tirabrutinib | Orelabrutinib | Pirtobrutinib | Nemtabrutinib |
|---|
BMX bone marrow kinase on chromosome X, BTK Bruton tyrosine kinase, EGFR epidermal growth factor receptor, HER2 human EGFR 2, HER4 human EGFR 4, ITK interleukin-2-inducible T-cell kinase, JAK3 Janus kinase 3, TEC transient erythroblastopenia of childhood kinase, PBMCs peripheral blood mononuclear cells
aWithout requiring binding at Cys-481
bBased on animal data
| 非共价结合，可逆 |
| 非共价结合，可逆 |
(责任编辑：佳学基因)
