【佳学基因检测】肺癌的风险遗传基因检测

胚系突变（Germline mutation）是否是遗传自父母的？

是的，胚系突变是遗传自父母的。它们发生在生殖细胞（即卵子或精子）中的基因组中，因此可以通过生殖细胞传递给后代。这种类型的突变在个体的所有细胞中都存在，并且可以在整个生命周期中传递给下一代。 

肺癌风险可以遗传吗？

基因解码发现生殖细胞突变会影响肺癌风险。肿瘤风险来源及其遗传性的分析对39,146名个体的罕见变异进行了分析，并调查了7,773个样本的基因表达水平。肿瘤遗传性的分析发现在腺癌中存在与ATM L2307F (rs56009889) 突变的大效应关联，对于发现（校正后几率比=8.82，P=1.18×10^-15）和复制（校正后几率比=2.93，P=2.22×10^-3），女性中更为显著（发现和复制的校正后几率比分别为6.81和3.19）。肿瘤基因解码观察到在ATM L2307F等位基因携带者的肺肿瘤中存在杂合子丢失的过度。L2307F在部分群体中更为频繁（4%）。肿瘤基因解码还观察到与未描述基因KIAA0930的功能丧失突变Q4X (rs150665432) 在发现（校正后几率比=2.61，P=7.98×10^-22）和复制数据集（校正后几率比=1.55，P=0.06）中存在关联。这些发现说明了ATM中的生殖细胞遗传变异与肺癌易感性有关，并建议KIAA0930作为肺癌风险的新候选基因。

为什么要研究胚系突变对肺癌基因检测的结果的解读？

肺癌是中国和全球癌症死亡的主要原因，也是一个重大的公共卫生问题。遗传因素在肺癌发病机制中起着至关重要的作用。第一波全基因组关联研究确定了肺癌风险的易感区域和常见变异，但仅限于分析频率达到1%或更高的更常见的变异。以前的少数研究鉴定了导致肺癌病因的罕见胚系突变，因为这种类型的研究需要大样本量和广泛的基因分析。尽管大多数人群中<1%的人是携带驱动癌症的胚系突变的携带者，但这种突变可能会使癌症的终身风险增加80%，并影响每年诊断的3%至10%的癌症。此外，癌症相关突变的鉴定为癌症治疗和药物开发提供了潜在靶点。例如，EGFR的罕见遗传性T790M突变与非吸烟者的肺癌风险极大增加相关。携带此突变的个体对第一代EGFR治疗反应不佳，需要针对携带此突变的个体采取有针对性的方法。同样，对BRCA1和BRCA2的胚系突变的鉴定导致了PARP抑制治疗在乳腺和卵巢癌中的成功应用。确定肺癌的胚系突变也可能有助于早期发现和有针对性的预防，类似于筛查有害的BRCA1和BRCA2胚系突变所带来的益处。 

肺癌遗传性及风源来源基因解码的目标是确定可靠的胚系突变，这些突变对肺癌风险有显著影响，并发现参与肺癌病因和发展的新基因。基因解码分析了两个独立数据集，包括39,146名个体，这些数据集以前未被用于识别在人群中频率低于1%的低次等位基因变异，以发现和验证具有大效应增加肺癌风险的突变。肺癌基因突变研究通过对发现和复制阶段的5,742名受试者进行重复基因分型，并将两个数据集中未受影响的个体的次等位基因频率与公开可用的数据集进行比较，确认了所选胚系突变的基因分型准确性。此外，为了调查发现的突变的意义和性质，分析了分层亚组和民族地理人群的数据，评估了一个欧洲祖先的额外数据集中可用变异的双等位二击事件，并通过结构基础调查突变以评估其致病性。基因解码还探索了发现的突变相关的异构体是否通过使用RNA-seq数据和异构体表达数据在肺中表达，并通过研究基因表达数据阐明了新突变相关基因在肺癌发病机制中的作用。总的来说，这一分析可以确定并验证了两个显著影响肺癌病因的新基因突变，为理解肺癌机制提供了见解。基因解码这一的发现可能为有针对性的肺癌筛查和药物开发提供了线索。

总的来说，肺癌的遗传性与风险来源基因解码利用大型肺癌病例对照和仅病例收集来发现和验证高风险、低流行率的胚系突变。肺癌的遗传性与风险来源基因解码研究设计的要素，如在独立数据集中复制结果，按地理人口和种族分析数据，确认基因分型准确性，将肺癌的遗传性与风险来源基因解码数据集中突变的次等位基因频率与公共测序数据集中的频率进行比较，以及进行体外分析和LOH探索，都有助于结果的稳健性。与这些变异相关的升高的遗传风险意味着利用这些变异来识别最有益于筛查计划的个体以及治疗靶点的潜在临床益处。识别与肺癌相关的新胚系突变可能极大地推进肺癌的遗传性与风险来源基因解码对肺癌病因的理解。