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【基因解码案例分析】肺癌三代靶向药物该如何选择?EGFR耐药后该如何应对?

基因解码研究表明,癌症从本质上来说是一种基因病,所有的癌症均来源于基因突变,基因突变会导致癌细胞的出现,且不断生长。而针对突变基因使用靶向药物,可使癌细胞的信号传导中断,从而阻止癌细胞的生长。其中,EGFR基因突变是肺癌患者最常见的突变,多数患者使用靶向药物有较好的疗效,但不可避免地会出现耐药。而基因解码技术的出现使得我们可以实时地监控肿瘤

 

【基因解码案例分析】肺癌三代靶向药物该如何选择?EGFR耐药后该如何应对?

 

遗传病、罕见病基因检测导读:基因解码研究表明,癌症从本质上来说是一种基因病,所有的癌症均来源于基因突变,基因突变会导致癌细胞的出现,且不断生长。而针对突变基因使用靶向药物,可使癌细胞的信号传导中断,从而阻止癌细胞的生长。其中,EGFR基因突变是肺癌患者最常见的突变,多数患者使用靶向药物有较好的疗效,但不可避免地会出现耐药。而基因解码技术的出现使得我们可以实时地监控肿瘤基因突变情况,为药物的选择和使用提供基础信息。
 

肺癌EGFR一二三代靶向药该如何选择?

基因解码案例:

李女士的父亲患肺癌,术后病理活检显示为肺腺癌,送检组织样本至佳学基因进行肿瘤靶向用药指导,结果显示EGFR第21号外显子L858R阳性,可服用靶向药物,目前针对市面上的一二三代药物该如何进行选择?

基因解码答疑:EGFR突变是目前肺癌靶向药物对应的主要驱动基因,常见的突变位点发生在18、19、20和21号外显子上。最常见的有两种,领先种是19号外显子的缺失(19DEL,45%),另外一种是21号外显子L858R(40%~45%)的突变。

针对这两种突变的肺癌患者, 最新版NCCN指南以及我国CSCO2018版的指南都推荐一代EGFR抑制剂(易瑞沙、特罗凯、凯美纳)和二代EGFR抑制剂阿法替尼作为一线治疗。

一代靶向药

二代靶向药

三代靶向药

吉非替尼(易瑞沙)

厄洛替尼(特罗凯)

埃克替尼(凯美纳)

阿法替尼(吉泰瑞)

奥希替尼(泰瑞沙)

最早出现的肺癌靶向药物被称为领先代靶向治疗药物,包括吉非替尼、厄洛替尼、埃克替尼等。这些药物与靶点的结合并不牢固,结合一段时间就分开了,因此被称为可逆的靶向药物。

以阿法替尼为代表的二代靶向治疗药物会不可逆地与靶点结合,长久地锁住靶点,不让它“作恶”,同时二代相比一代作用靶点更加广泛,这是二代靶向药物与一代靶向药物在作用机理上最显著的区别。

三代靶向药物是作用于一代或者二代靶向药物发生耐药的特定基因突变(T790M),具有高度的特定基因突变选择性。

基因解码提示:一代和二代靶向药的适用人群比较相似,都是用于患者的初始治疗,二代比一代显示出更好的疗效,而三代靶向药适用于患者在接受一代或二代靶向药治疗之后、且出现了特定的耐药基因突变。至于什么样的患者适合靶向治疗,还是要看基因解码检测的结果。


 

EGFR罕见突变和插入突变该如何选择用药?

基因解码提示,在EGFR突变的患者中,除了常见的19/21位点突变外,还有3种罕见突变:G719X(18外显子)、S768I(20外显子)和L861Q(21外显子)。

针对这3种位点突变,基因解码推荐使用阿法替尼,但是,阿法替尼对存在T790M突变、20号外显子插入突变的患者控制效果较差。另外,ASCO报道了奧希替尼针对这类不常见突变的疗效也不错,因此也可做选择药物。

EGFR 20外显子插入突变是EGFR突变的第三大类型,发生率4%左右。EGFR 20 外显子插入突变的患者对普通的靶向药物疗效不是很好。但针对EGFR 20外显子插入突变,目前尚无批准的药物,很多研究在开展,可参考的治疗方案如下:

化疗

阿法替尼和达克替尼

波齐替尼和TAK788(AP32788)

阿法替尼+西妥昔单抗

奧希替尼+西妥昔单抗
 

领先二代EGFR抑制剂耐药后该如何处理?

基因解码案例:

王先生,肺腺癌,在佳学基因进行了肿瘤靶向用药指导后,结果显示EGFR第21号外显子L858R阳性,使用领先代靶向药物凯美瑞1年时间后出现了耐药,肿瘤也有所进展。家属再次送检样本至佳学基因进行检测分析,显示L858R阴性,T790M阳性,使用三代靶向药物奧希替尼后,效果显著。

基因解码答疑:在所有耐药的患者中,大概50-60%都是因为出现了T790M突变,其他突变的原因包括c-MET扩增、表型转化等,关于耐药的机制和处理方案如下。

60%的患者是由于出现继发耐药突变----T790M 突变,一旦T790M突变,可以使用三代靶向药物奧希替尼(泰瑞沙);

20%的患者耐药是因为旁路激活,比如c-MET 扩增,也就是说肿瘤细胞的增殖绕开了EGFR,走了另外一条路。如果基因解码显示MET扩增或突变,可以联合克唑替尼治疗;

表型改变也是一代靶向药物产生耐药的一种情况,比如腺癌会向小细胞肺癌转化,上皮细胞癌会向间叶细胞癌转化。针对这种情况,就需要联合小细胞肺癌的化疗方案进行相应的治疗;

EGFR驱动基因的下游信号通路激活,也会导致原发耐药或者获得性耐药。这种情况要具体判断,如果没有任何靶向药物可以选用,那么就要考虑化疗了。

基因解码提示:癌细胞是不断发展变化的,综上分析EGFR耐药机制众多,具体是哪一种情况,还需再次进行肿瘤用药基因解码,实时监控肿瘤突变类型,对症用药。


 

第三代EGFR抑制剂(奥希替尼)耐药后怎么办?

奧希替尼作为一二代靶向药耐药后的选择,仍然会产生耐药。它的耐药同样是伴随各种基因层面的原因,比如继发C797S的共生突变,其他旁路激活等。针对三代药物耐药后的处理方法,也是需要再次进行基因解码找到原因,再看如何处理。(注:如果EGFR基因C797S和T790M位于不同等位的基因上,就是反式突变;位于相同等位基因上,则是顺式突变。)

三代耐药机制

可采取的治疗方案

C797s与

T790M

顺式突变

EAI045联合西妥昔单抗/Brigiation联合西妥昔单抗

反式突变

一代靶向药与奥希替尼联用可逆转耐药

EGFR扩增及缺失

三代靶向药+西妥昔单抗或阿法替尼

MET扩增

MET抑制剂克唑替尼与三代靶向药连用

HER2扩增

多西他赛联合曲妥珠单抗

RAS信号通路介导奥希替尼耐药

奥希替尼联合司美替尼

其他旁路

奥希替尼联合旁路激活分子的相应药物

 

基因解码案例

案例一:

刘先生,肺腺癌患者,2016年9月在佳学基因进行靶向用药指导基因解码,显示EGFR基因L858R突变,服用靶向药物吉非替尼11个月后,出现耐药,随后送检血浆样本进行基因解码,结果显示有T790M和C797S反式突变,随即患者接受了奥希替尼+吉非替尼联合治疗,治疗2周内患者的临床情况明显缓解,且血浆内C797S突变的水平也明显下降。

基因解码提示:二次进行基因解码时,不可使用领先次送检的组织样本,经过了数月的靶向药治疗,肿瘤基因很大可能会发生改变。一种情况是敏感靶点经药物治疗后消失了,第二种情况是经过数月TKI的刺激出现了继发耐药的基因突变。数月前的样本不能反映这两种情况。因此,首次检测或二次检测都需要使用近3个月内的组织样本,如无组织样本可以用游离核酸保存管保存血液送检。

案例二:

李女士,56岁,肺鳞癌患者,在佳学基因进行肺癌靶向用药指导基因解码,结果显示EGFR T790M阳性(丰度1.07%),L858R弱阳性(丰度:0.25%),医生结合检测报告,为患者开奥希替尼口服,服用两个月后,效果不佳,针对EGFR出现双突变(T790M、L858R双阳性)为什么奥希替尼效果不佳?

基因解码答疑:首次检测出双突变,有两种用药方式,一种是用奥希替尼,一种是联合用药,只服用奥希替尼无效后,可以考虑联合用药;对于鳞癌而言,和腺癌相比,药效可能不如腺癌更好,因此李女士服用奥希替尼效果不佳;另外,不能排除还存在其它基因的突变,比如在肿瘤中TP53是高发突变的基因,但目前没有获批药物;突变丰度也和疗效相关,李女士的突变丰度低,表明突变的靶点位点少,疗效没有突变丰度高的好。个体基因差异,即使是腺癌、女性、不吸烟患者,存在EGFR突变,也不是百分百有效。

 

服用奥希替尼耐药后,非小细胞肺癌转化为了小细胞肺癌,怎么办?

基因解码案例:

方女士,非小细胞肺癌患者(腺癌),首次在佳学基因进行肿瘤靶向用药指导检测,发现21号外显子(L858R)突变,接收厄洛替尼治疗1年后耐药,送检血浆样本检测出现T790M突变,接收奥希替尼治疗13个月后再次出现耐药,且患者肿瘤进展迅速,重新进行肺部活检,发现肿瘤细胞出现小细胞肺癌转化,并且有EGFR 21号外显子突变和EGFR基因扩增,T790M突变消失。随及患者改用卡铂+依托泊苷化疗,2周期后患者的肿瘤明显缩小(PR),症状也明显缓解。

基因解码答疑:是的,没错。在奥希替尼治疗后,肿瘤细胞出现小细胞肺癌转化耐药在临床的报道中也不算少见,其他一代、二代靶向药物中也可能出现这类耐药。

在这些细胞中,出现RB活性丢失、TP53活性丢失等小细胞肺癌的特征性改变,尽管这些细胞仍保留有原始的EGFR突变,但表达水平却出现了不同程度的下降,这暗示采用针对EGFR突变的治疗可能已经不会起效了。通常的治疗方案是采用针对小细胞肺癌的化疗方案如依托泊苷或含铂的化疗。

佳学基因小结:

作为生命力的一种形式,癌症细胞在不断地武装自我,在攻击中学会变异,克服药物对其的杀伤。另一方面,人类不断突破自我认知,寻找发现新的药物,新的治疗方法,也一次次向癌症细胞发起新的回击,为患者带来新的治疗途径。EGFR靶向药的故事还在继续,肿瘤与基因解码专家的战争也在继续。只有更深刻地理解癌症的本质,才能更好地了解癌症预后和发展新的治疗策略。

目前,通过佳学基因解码,能够获得有助于癌症早期筛查、辅助诊断、用药指导和预后跟踪的有益信息,不仅可以推荐靶向用药,也可以观察癌症复发的风险,动态跟踪治疗的效果,进而为癌症患者进行个性化治疗,为其带来更好的治疗效果。

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(责任编辑:佳学基因)
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