【佳学基因检测】阿替利珠单抗Atezolizumab靶向药物基因检测与膀胱癌的治疗

靶向药物基因检测导读：

阿替尼珠单抗的英文原名是Atezolizumab，又叫做阿特珠单抗，其品牌名称是Tecentriq。阿替尼珠单抗是一种称为免疫检查点抑制剂的药物。 它通过与某些癌细胞表面的蛋白质 PD-L1 结合起作用，从而防止癌细胞抑制免疫系统，从而使得人体换免疫系统可以攻击癌细胞，从而实现治疗。

尿路上皮癌（UC）是泌尿道最常见的恶性肿瘤，其中膀胱癌（BC）占90%，而尿路UC（UTUC）占5%~10%。膀胱癌（BC）和尿路上皮癌(UTUC)的特征在于不同的表型和基因型特征以及特定的基因和蛋白质表达谱，这造成了肿瘤发发生与发展过程的多样性。 根据基因解码基因检测的数据统计计，BC，UTUC 往往在较晚的阶段被诊断出来并且表现出较差的临床结果。《阿替利珠单抗Atezolizumab靶向药物基因检测与膀胱癌的治疗》 从生物学、免疫学、遗传分子和临床角度强调尿路上皮癌(UTUC)的个性化，同时介绍尿路上皮癌(UTUC)治疗的最新证据。 在这方面，虽然手术在非转移性尿路上皮癌(UTUC)中的作用没有争议，但关于辅助或新辅助化疗的可靠数据仍然是一个未满足的需求，不允许标准治疗发生明确的范式转变。 在晚期环境中，证实以铂类为基础的联合方案是一线治疗的基石。 近期，免疫疗法和靶向疗法在转移性疾病的治疗中站稳脚跟，派姆单抗 和 阿替利珠单抗与化疗联合作为一线策略显示出令人鼓舞的结果。 此外，阿替利珠单抗作为维持治疗表现良好，而 派姆单抗 作为单一药物在二线环境中取得了可喜的结果。 在靶向治疗方面，成纤维细胞生长因子受体抑制剂 erdafitinib 和抗体药物偶联物 enfortumab vedotin 被证明具有很强的抗肿瘤特性，这可能是由于尿路上皮癌(UTUC)独特的免疫遗传背景。正是由基因解码基因检测日益广泛的应用，已经更清晰地揭示了尿路上皮癌(UTUC)患者的生物学、免疫学和临床基础，从而实现个性化治疗。

尿路上皮癌与膀胱癌的靶向药物治疗基因检测

尿路上皮癌（UC）是泌尿系统最常见的肿瘤，它可能起源于下尿路（膀胱和尿道）或上尿路（肾盂、肾盏和输尿管）。

膀胱癌 (BC) 占 UC 的 90%，根据 2022 年国家癌症研究所监测、流行病学和最终结果计划，肾癌和肾盂癌占美国所有新癌症病例的 4.1%，有 79000 例新诊断2022 年

上尿路 UC (UTUC) 占 UC 的 5% 至 10%，估计年发病率为每 10 万人近 2 例。

尽管膀胱癌（BC）和尿路上皮癌(UTUC)都来自尿路上皮，但它们来自不同的胚胎组织，因此呈现出不同的表型和基因型（遗传和表观遗传）特征，具有相关的临床和治疗意义。此外，上泌尿道的生理功能（即从肾脏收集尿液并通过压力和重力将尿液“输送”到膀胱）与膀胱功能（即储存器）不同，导致不同的“尿液和尿路上皮之间的“接触时间点”。UTUC 与特定风险因素相关，包括吸烟、马兜铃酸（可能导致巴尔干地方性肾病，这是一种家族性慢性肾小管间质性疾病，进展缓慢至终末期肾衰竭)、砷或职业致癌物、镇痛药滥用、高血压、长期尿路梗阻，在林奇综合征 (LS) 患者中很常见。从遗传的角度来看，最近的分子研究提供了膀胱癌（BC）和尿路上皮癌(UTUC)中不同基因和蛋白质表达谱的证据，而就免疫病理学特征而言，UTUC 结果主要是管腔乳头状和 T 细胞耗竭。

UTUC 似乎比膀胱癌（BC）更具侵袭性，并且与较差的临床结果相关：三分之二的尿路上皮癌(UTUC)在诊断时具有侵入性，5 年特定生存率从 pT2/T3 阶段的 50% 到 pT4 阶段的 10% 不等。年龄较大、吸烟状况、体能状况不佳、肥胖、输尿管部位或多灶性肿瘤以及诊断和手术之间的延迟都是与癌症特异性生存率 (CSS) 降低相关的术前因素；术后预后因素包括肿瘤分期和分级、淋巴结 (LN) 受累、淋巴血管浸润 (LVI)、手术切缘阳性和广泛肿瘤坏死。

根据欧洲泌尿外科协会治疗指南，局部低风险尿路上皮癌(UTUC)的金标准是保留肾脏手术 (KSS)，然后使用化疗药物和/或卡介苗 (BCG) 进行腔内治疗。根治性肾输尿管切除术 (RNU) 与膀胱袖口切除术和淋巴结清扫术联合铂类辅助化疗是高风险尿路上皮癌(UTUC)的治疗选择。可考虑新辅助化疗。

转移性疾病用全身疗法治疗。以铂为基础的化疗代表了一线治疗策略的支柱，而后线治疗尚无确定的治疗方法。最近的证据支持使用免疫检查点抑制剂 (ICI)。

如何对患者进行特定治疗方案的选择？

预后和预测因素

术前分层为低风险和高风险尿路上皮癌(UTUC)是选择符合 KSS 治疗或 RNU 条件的患者的基础，实际上它基于肿瘤大小、疾病病灶、细胞学和组织学分级、组织学变异、CTU 的侵袭性方面、肾积水和BC的历史。其他术前因素已被证明会影响预后：无蒂生长模式、肾盂位置、高龄、体重指数过低或过高、糖尿病和体能状态差会导致 CSS 更差。此外，吸烟暴露和膀胱癌（BC）病史与更高的膀胱内复发风险相关。

关于形态学分类，一个公认的概念是纯 UC 的特征是有利的病程，而组织学肿瘤变异通常与晚期、多灶性、无蒂结构、坏死、LVI 和 LN 转移相关。

已经开发了几种结合临床、内窥镜和影像学特征的模型来改进术前风险分层，尽管这些模型大多基于小样本的回顾性研究。

在术后设置中，已经生成了依赖于病理特征的不同列线图以改进决策。高肿瘤分级和分期、LN 受累、LVI 和广泛的肿瘤坏死与较差的预后相关。此外，阳性组织手术切缘、伴随的原位癌和骨盆周围脂肪组织的肉眼浸润与较高的复发风险相关。同样，Tim-3 和 PD-1 等免疫抑制蛋白的高表达与膀胱复发有关。

在仅在根治性手术后可用的病理信息中，已知对特定分子标记物（如 ERBB2 扩增、FGFR3 和 TP53 突变）的基因检测可以改善肿瘤学结果的评估。一些工作着重于能够将尿路上皮癌(UTUC)细分为表现出不同临床特征和结果的分子亚型的组织 RNA 表达谱。此外，已经提出了通过对组织微阵列进行免疫组织化学分析获得的重要预后组织标志物。详细而言，表皮生长因子受体/成红细胞增多症致癌基因 B (c-erb)、视网膜母细胞瘤蛋白丢失、细胞周期蛋白 D1、高分子量细胞角蛋白和 E-钙粘蛋白已被证明与 OS、DFS 和膀胱内复发有不同的相关性- 自由生存。

除了上述参数外，人们越来越多地探索新的预后工具，尤其是那些非侵入性的工具。尿液游离 DNA 分析可以采用基因检测方法明确基因组或表观基因组改变，作为 UC（包括 UTUC）诊断的非侵入性方法具有巨大潜力，也可能预测预后和治疗反应。

在局部疾病中，ctDNA基因检测在识别可能受益于基于 阿替利珠单抗的辅助免疫疗法的患者方面的相关性已得到无疑证明，并且对蛋白质和转录组生物标志物的评估为与 ctDNA 阳性和 阿替利珠单抗疗效相关的生物学提供了新的免疫学相关见解。

关于外周血隔室，人们对炎症标志物的兴趣越来越大。几项研究表明，高中性粒细胞与淋巴细胞比率或单核细胞与淋巴细胞比率 (MLR) 和全身免疫炎症指数（中性粒细胞 * 血小板/淋巴细胞）与较差的 OS 和 CSS 显着相关。

最后，关于转移性尿路上皮癌(UTUC)的临床/血液学预后因素，Bersanelli 等人最近进行的一项工作首次验证了 Sonpavde 评分（包括体能状态 > 0、血红蛋白 < 10 g/dl、肝转移、距之前的时间）化疗 ≥ 3 个月）在尿路上皮癌(UTUC)人群中，证明了其在这些患者环境中对结果预测的有效性和有用性。
 

泌尿系统肿瘤发生与发展的基因解码：基因检测的科学依据

泌尿道发育在妊娠第五周开始，由不同胚胎起源的结构结合而成，需要上皮细胞（输尿管上皮芽，UB）和间质细胞之间的相互作用。输尿管上皮芽从肾管 (ND) 出现，肾管是前/中肾的中心组成部分，起源于妊娠中期胚胎的中胚层细胞。它最终形成成人肾脏的集合管和输尿管（称为后肾），而输尿管尖端则诱导周围间充质形成肾单位。相反，膀胱结构源于泌尿生殖窦，泌尿生殖窦起源于泌尿生殖隔，也形成尿道

迄今为止，已知有 3 类分泌蛋白负责尿路上皮发育的间充质信号：骨形态发生蛋白 4 (BMP4)、视黄酸 (RA) 和成纤维细胞生长因子 (FGF)。 Forkhead Box F1 (FOXF1) 调节 BMP4 在输尿管间充质中的表达，进而受SHH信号调节，其基因在泄殖腔上皮细胞中表达。 SHH-FOXF1-BMP4 轴控制周围间充质细胞的上皮分化、存活、增殖和平滑肌细胞分化。PAX2、PAX8、GATA3 和 RET 基因似乎与 ND 形态发生的调节有关。

鉴于这一复杂和多方面的胚胎发生过程，人类输尿管的尿路上皮伞细胞在尿斑蛋白含量、角蛋白表达模式和细胞外基质相关蛋白方面与膀胱细胞显着不同。此外，膀胱和输尿管之间的胚胎发生差异也反映在膀胱癌（BC）和尿路上皮癌(UTUC)独特的遗传分子和免疫微环境特征中。

基于这些因素，泌尿系统肿瘤的精准治疗基因解码推测尿路上皮癌(UTUC)和膀胱癌（BC）的不同胚胎起源可能会影响肿瘤的特定生物学模式及其不同的药理学敏感性。

泌尿系统肿瘤的基因解码：基因检测的科学依据

几项研究旨在探索尿路上皮癌(UTUC)的分子背景，以便更好地了解该疾病并确定特定的基因改变，作为精准医学的潜在目标。

从所有已发表的基因解码研究中出现的一些最有力的证据是，BC 和尿路上皮癌(UTUC)具有独特的基因组景观；具体来说，虽然这些改变通常是相似的，但它们呈现出不同的流行程度。

根据几篇主要的研究解码发现，UTUC 中的主要突变基因是成纤维细胞生长因子受体 3（FGFR3）（20%-74%）、染色质重塑基因，如KMT2D（27%-65%）、KDM6A（10% -94%)、STAG2 (7%-60%)、CDKN2A (5%-50%)、TP53 (0%-47%) 和HRAS (2%-13%)。相对百分比列于下表中。通常，在上尿路癌中，RTK/RAS/MAPK 或 FGFR 通路和 p53/MDM2 轴的改变是相互排斥的。

表1：UTUC 中主要突变基因的概述

缩写：FGFR3，成纤维细胞生长因子受体 3；KMT2D，赖氨酸甲基转移酶 2D；KDM6A，赖氨酸脱甲基酶 6A；STAG2，基质抗原 2；CDKN2A，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂 2A；TP53，肿瘤蛋白53；HRAS，哈维大鼠肉瘤病毒；LG，低等级；HG，高级；LS，林奇综合症；UTUC，尿路尿路上皮癌。

相反，BC 在 p53-MDM2 通路基因、ARID1A、PIK3CA、RB1、ERBB2 和细胞周期通路相关基因中具有更频繁的变异，后者尤其是在转移性疾病中。INPPL1中的突变仅在膀胱癌（BC）中观察到。

BC 似乎具有更高的中位肿瘤突变负荷和 DNA 损伤修复 (DDR) 基因突变，而 UTUC被发现表现出更多的微卫星不稳定性 (MSI) 高甲基化。

Yang 等人确定了这两个位点之间的不同突变特征：BC 通常以决定 APOBEC 胞苷脱氨酶 (43%) 激活的突变特征为特征，与病毒感染、反转录转座子跳跃或炎症有关，而尿路上皮癌(UTUC)更常见的特征是引起 5-甲基胞嘧啶 (42%) 的脱氨作用。

检查基因组和临床病理行为之间联系的研究表明，FGFR3、CREBBP和STAG2是典型的低级别 (LG) 肿瘤，而高级 (HG)尿路上皮癌(UTUC)通常显示TP53、RB1、CDKN2A和CDKN2B基因的改变，和更大的基因组不稳定性。

此外，已报道基因表达与 T 分期之间存在显着相关性：pTa/pT1/pT2 分期在 FGFR3、HRAS 和 RTK/RAS 通路中发生改变，而 TP53、CCND1、ERBB2、ERBB3 和 KRAS 是 pT3/ pT4。

Van Oers 等人和 Nassar 等人进行的研究得出了关于 FGFR3 影响的对比结果，这些研究分别记录了受具有 FGFR3 突变的 pT2-pT4尿路上皮癌(UTUC)影响的患者的更好生存，以及 PIK3CA、EP300、和 FGFR3 突变，存活率较差。

最近，几项工作旨在表征膀胱癌（BC）和尿路上皮癌(UTUC)中的基因表达谱，以说明具有不同生物学行为、预后和药理学敏感性的分子亚型。关于 UTUC，Fujii 等人的一项开创性工作通过对 199 例尿路上皮癌(UTUC)病例的综合基因组分析确定了 5 种分子亚型（超突变、TP53/MDM2、RAS、FGFR3 和三阴性 [TN]），它们与不同的疾病相关基因表达谱、肿瘤位置/组织学和临床结果。谈到 BC，Kamoun 等人专注于 7 个基因 FGFR3、CDKN2A、PPARG、ERBB2、E2F3、TP53 和 RB1 的基因组改变，并提供了 6 个分子类别的共识集，其特征在于不同的细胞浸润、致癌机制和临床特征：管腔乳头状 (24 %)、管腔非特异性 (8%)、管腔不稳定 (15%)、富含基质 (15%)、基底/鳞状 (35%) 和神经内分泌样 (3%)。

林奇综合症又叫做遗传性非息肉病性结直肠癌综合征，称为 LS，是由错配修复 (MMR) 基因（MLH1、MSH2、MSH6或PMS2）种系突变引起的常染色体显性遗传综合征。它的特点是结直肠癌、子宫内膜癌或卵巢癌、小肠、胆道、胃和胰腺以及皮肤、脑或泌尿生殖道肿瘤的发病率较高。具体而言，UTUC 是 LS 中第三常见的恶性肿瘤，终生风险为 8.4%。

对于这种较高的发病率，目前的欧洲指南建议对 60 岁以下受尿路上皮癌(UTUC)影响的患者进行 LS 筛查。

LS 相关尿路上皮癌(UTUC)患者通常较年轻，受累于输尿管部位，接触烟草较少。

Donahue 及其同事将 LS 相关尿路上皮癌(UTUC)患者和散发性尿路上皮癌(UTUC)患者的基因组背景并列，揭示 LS-UTUC 的特征是每个肿瘤的突变中位数较高，MSI 频率较高。具体而言，MSI 高 LS-UTUC 在 DDR 基因、KMT2D、CREBBP、SMARCA4 和 ARID1A 中呈现更频繁的变异。此外，CIC、FOXP1、NOTCH1、NOTCH3 和 RB1 的改变几乎只出现在 LS 队列中。