【佳学基因肿瘤基因检测】沃利替尼靶向药物的临床应用效果

肿瘤药物沃利替尼基因检测导读：

抗肿瘤活性和可接受的安全性的大量证据的可用性导致开发沃利替尼作为具有 MET基因检测结果异常的晚期 NSCLC 的治疗方法。 使用超过 900 种细胞系的筛选平台证实了沃利替尼对 MET 的高选择性，其中 111 种代表 NSCLC。 肿瘤致病基因鉴定及靶向药物评估所进行的体外研究表明，沃利替尼作为单一药物能够以剂量依赖性方式抑制 MET 活性并降低 NSCLC 细胞活力。 此外，在具有 METex14 突变的肺癌 PDX 模型中，观察到沃利替尼在体内的抗肿瘤功效。 沃利替尼在所有接受治疗的小鼠 (n = 9) 中以 25 mg/kg 的剂量显示肿瘤消退（肿瘤体积减少：62%），在 4 只小鼠中以 5 mg/kg 的剂量显示 98% 的肿瘤生长 (TGI) 抑制 9 只小鼠的 PDX 模型（文件数据）。 此外，使用 H1993 和 EBC-1 肿瘤异种移植物进行的体内研究显示肿瘤生长显着减少，而沃利替尼在 H1993 和 EBC-1 肿瘤中分别以低至 0.3 mg/kg 和 2.5 mg/kg 的剂量实现最佳反应 。有趣的是，肿瘤基因解码一致认为 NSCLC 中的沃利替尼耐药部分是由 H1993 细胞中的 MYC 过表达驱动的，这表明未来对 MEK-TKI 产生耐药性的潜在机制和治疗策略。

沃利替尼与第一代 EGFR-TKI 抑制剂厄洛替尼联合使用，在 H441（一种具有 MET 扩增的 EGFR 野生型模型）中显示出显着的肿瘤抑制作用。 此外，沃利替尼治疗在 NSCLC 癌细胞系 NCI-H820 中表现出显着的体内抗肿瘤活性（肿瘤消退：35%），该细胞系具有激活的 EGFR 突变（Ex19del）、吉非替尼/厄洛替尼耐药突变（T790M）以及 过度激活的 MET。 奥希替尼是第三代不可逆的 EGFR-TKI，每天 25 mg/kg 或 12.5 mg/kg 表现出最小的抗肿瘤活性，TGI 分别为 24% 和 4%。 然而，当与沃利替尼联合治疗时，25 mg/kg 的沃利替尼加上每天 25 mg/kg 或 12.5 mg/kg 的奥希替尼分别导致 94% 和 90% 的 TGI。 这些临床前结果突出了奥希替尼加沃利替尼组合在 0.3~1.5 mg/kg 沃利替尼和 10 mg/kg 奥希替尼的最佳剂量下的有益抗肿瘤作用。 此外，另一项研究分析了不同剂量的沃利替尼，范围从 0.02 mg/kg 到 15 mg/kg（15 mg/kg 相当于 600 mg 临床剂量），与固定剂量 10 mg/kg 奥希替尼（相当于 80 毫克临床剂量）。 Pan-CYP 抑制剂 1-氨基苯并三唑与沃利替尼和奥希替尼一起给药，通过降低消除率来延长 PK 半衰期，从而使血浆浓度时间曲线与药物的临床暴露相匹配（存档数据）。 osimertinib 和 savolitinib 的组合显示出强大的抗肿瘤活性，可导致肿瘤消退。 使用低至 0.3 mg/kg 剂量的沃利替尼观察到联合治疗的益处。 因此，这些令人鼓舞的临床前结果导致对沃利替尼在 MET 异常的 NSCLC 临床试验中的疗效和安全性进行了评估。

沃利替尼的临床应用的I 期试验

第一项人体 I 期临床研究 (NCT01773018) 在澳大利亚的局部晚期实体瘤患者 (n = 48) 中进行。 给药剂量为 100-1000 毫克，每天一次 (OD) 和 300-500 毫克，每天两次 (BID)，最大耐受剂量为 800 毫克。 沃利替尼在 MET 基因拷贝数改变的乳头状肾细胞癌患者中显示出初步疗效。 最常见的不良事件（AE）是恶心（62.5%）、呕吐（41.7%）、疲劳（35.4%）和外周水肿（27.1%）。 沃利替尼的耐受性是可以接受的，推荐的 II 期剂量 (RP2D) 确定为 600 mg OD。 在中国进行的另一项开放标签、多中心、Ia/Ib 期研究 (NCT0198555) 中，患者 (n = 85) 患有 MET 异常的晚期肿瘤，沃利替尼在 NSCLC 中表现出可控的安全性和有前途的抗肿瘤活性 METex14 突变，观察到目标病灶明显的肿瘤缩小（55% 和 27%），尽管未达到部分反应 (PR)。 最常见的治疗相关 AE 是恶心 (29.4%)、呕吐 (27.1%) 和外周水肿 (21.2%)。 沃利替尼的 RP2D 确定为 600 mg OD 或 500 mg BID，并且与在澳大利亚进行的 I 期首次人体研究一致。 在澳大利亚开展的I期研究纳入的NSCLC患者与在中国开展的I期研究具有一定的可比性，因此可以对结果进行相应的分析。

当与奥希替尼联用时，沃利替尼在 EGFR 突变、MET 扩增或 c-MET 过度表达的 NSCLC 患者中证明了克服 MET 介导的耐药性的能力，并且这些益处扩展到那些先前接受过 EGFR-TKI 治疗后疾病进展的患者。 多臂 Ib 期 TATTON 研究 (NCT02143466) 的 A 部分证明了奥希替尼加沃利替尼 (n = 18) 在接受过 EGFR-TKI 治疗后出现晚期 NSCLC 疾病进展的患者中的安全性和耐受性。 应用的 savolitinib 剂量从 600 mg OD 增加到 800 mg OD，固定剂量的 osimertinib 80 mg。 报告的最常见 AE 是恶心 (67%)、皮疹 (56%) 和呕吐 (50%)。 客观缓解率 (ORR) 为 44% [44]。 此外，在 TATTON 试验的扩展队列中，研究人员评估了奥希替尼加沃利替尼在局部晚期或转移性、MET 扩增、EGFR 突变阳性 NSCLC 患者中的安全性和有效性。 B 部分 (n = 138) 被分为三个队列：B1 包括那些之前接受过第三代 EGFR-TKI 的人； 未接受过第三代 EGFR-TKI 治疗的患者在入组时被分为 Thr790Met 阴性的 B2 和 Thr790Met 阳性的 B3。 这些患者接受 600 mg QD，尽管后来修改了方案，导致体重低于 55 kg 的患者接受 300 mg 剂量的沃利替尼。 D 部分扩展队列由之前未接受过第三代 EGFR-TKI 且 T790M 阴性的患者 (n = 42) 组成，这些患者接受了奥希替尼 80 mg 加沃利替尼 300 mg OD。 B 部分共有 68 名（49%）患者观察到客观部分缓解（PR）（截至 2020 年 3 月 4 日），其中 B1 部分的 23 名（33%）患者、33 名（65%）患者和 12 名（67%）患者 、B2 和 B3，分别为 D 部分的 26 名 (62%) 患者。 关于安全性，4 个扩大的队列具有相似的安全性概况，B 部分中有 28% 的人和 D 部分中有 19% 的人经历过可能与沃利替尼相关的 AE。 严重的 3 级或 4 级 AE 与 B 部分的 49% 患者和 D 部分的 38% 患者相关。扩展队列中最常见的 1-2 级 AE 包括恶心 (48%)、外周水肿 (34%)、 食欲下降 (32%)、呕吐 (30%) 和疲劳 (28%)。 在 B 部分队列中，与沃利替尼相关的最常见 3 级或更高级别 AE 是中性粒细胞计数减少 (6%) 和转氨酶升高 (4%)，而在 D 部分队列中，超敏反应 (5%)、腹泻 (5%) 和肌痛 (5%) 更频繁。 一般来说，在 TATTON 试验的剂量扩展队列中，沃利替尼加奥希替尼在接受过第三代 EGFR-TKI 的 MET 扩增 EGFR 阳性晚期 NSCLC 患者中显示出有希望的抗肿瘤活性。 这些结果现已在第二阶段 SAVANNAH 试验中得到进一步研究。

在另一项 Ib 期研究 (NCT02374645) 中，沃利替尼联合吉非替尼（第一代 EGFR-TKI）的临床评估表明，在 EGFRm、MET 扩增且疾病进展的中国晚期 NSCLC 患者中具有良好的抗肿瘤活性和可接受的安全性 关于 EGFR-TKI。 患者接受沃利替尼 600 或 800 mg 加吉非替尼 250 mg 口服 OD，在安全试验中没有报告剂量限制性毒性。 最常报告的 AE 是呕吐 (46%)、恶心 (40%) 和天冬氨酸转氨酶升高 (39%) 。 EGFR T790M 阴性和阳性患者的 ORR 分别为 52% 和 9%，表明具有有益的抗肿瘤活性。
 

沃利替尼基因检测临床应用的II期试验

在中国进行的一项关键的开放标签 II 期临床研究 (NCT02897479) 表明，沃利替尼在根据肿瘤类型（PSC 和其他非小细胞肺癌）、脑转移状态和既往抗肿瘤治疗分层的总体和患者亚群中具有令人鼓舞的疗效和可耐受的安全性 （有治疗史和首次治疗）。 对携带 METex14 突变的不可切除或转移性 NSCLC 患者 (n = 70) 给予沃利替尼单药治疗，体重≥50 公斤的患者每天口服一次 600 毫克 (OD)，体重 <50 公斤的患者口服 400 毫克 OD，直至出现疾病 进展或不可接受的毒性。 大多数患者为接受过全身治疗的晚期 NSCLC 老年患者。 在完整分析集（FAS）和肿瘤反应评估集（TRES）中，独立审查委员会（IRC）的评估是主要分析，而研究者（INV）的评估是支持性分析。 IRC 评估的肿瘤反应评估集 (TRES) 由 62 名患者组成。 大多数患者 (81%) 的完整分析集 (FAS) 的 ECOG 表现状态为 1，在预先指定的子集中（PSC 与其他 NSCLC 亚型，初治与既往治疗），78% 至 88% 的患者有 1 的 ECOG 状态。在总 PSC 人群 (n = 25) 中，预处理和未接受治疗的子集分别占 29% 和 46%，而脑转移和非脑转移组分别占 13% 和 42% PSC 患者，分别。 主要疗效终点是 ORR（由 TRES 中的 IRC 评估）定义为根据 RECIST 1.1 版确认完全反应或部分反应的患者比例。 次要结果包括反应持续时间（DoR）、反应时间（TTR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）和安全性。 该试验的最新结果在 2022 年 ELCC 会议上公布，并发表在 JTO 临床和研究报告上。 
 

沃利替尼其他II期试验

其他正在进行的 II 期试验包括 SAVANNAH、SOUND 和 FLOWERS 试验。 SAVANNAH 试验 (NCT03778229) 继续探索 savolitinib 加 osimertinib 的顺序以及之前的 osimertinib 单药治疗耐药性。 这是一项 II 期单臂研究，评估奥希替尼联合沃利替尼对 259 名接受奥希替尼治疗后进展的 EGFRm 和 MET 扩增和/或 c-MET 过表达的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的疗效。 患者接受奥希替尼（80 mg OD）和沃利替尼（300 mg QD、300 mg BID 或 600 mg OD）治疗，直至出现客观疾病进展。 研究了疗效终点，例如 ORR（主要终点）、PFS、OS、DoR、HRQoL、药代动力学、安全点（例如 AE 和患者相关结果 (PRO)）。 这是在具有 MET 扩增和/或 c-MET 过表达的晚期 NSCLC 患者中对第三代 EGFR-TKI 奥希替尼耐药性进行的第一项 II 期临床研究。 使用荧光原位杂交 (FISH) 和免疫组织化学 (IHC) 方法进行 MET 检测。 检测标准设为FISH、MET GCN≥5和/或MET/CEP7≥2； IHC，≥50% 肿瘤细胞 3+。 62% 的奥希替尼耐药患者处于低阈值 [IHC50+ 和/或 FISH5+]，34% 处于高阈值 [IHC90+ 和/或 FISH10+] 亚组。 提供了本研究中 MET 扩增和/或 c-MET 过表达的患者群体比例，表明扩增和/或过表达是最常见的奥希替尼耐药机制。 肿瘤基因解码提供了基线特征。 患者的总体中位年龄为 63 岁，62% 为女性，54% 为亚洲人，34% 在基线时患有脑转移。 在 savolitinib 300 mg OD 加 osimertinib 80 mg OD 治疗中，具有高 MET 扩增和/或高阈值 c-MET 过表达水平的晚期 NSCLC 患者 (n = 193) 显示出更好疗效获益的趋势，强调患者选择的必要性 符合该人群中适当的 MET 检测标准。 在总人群中，ORR 为 32%； DoR 中位数为 8.3 个月； 中位 PFS 为 5.3 个月，而在满足高 MET 扩增阈值和/或高阈值 c-MET 过表达水平（IHC90+ 和/或 FISH10+）的 108 名患者中，ORR 为 49%； DoR 中位数为 9.3 个月； 中位 PFS 为 7.1 个月（表 S2）。 安全性结果显示，治疗相关 AE 的发生率为 84%； 治疗相关的 ≥ 3 级 AEs 为 20%； 和治疗相关的 SAE 为 7%（表 S3）。 超敏反应、ILD 和肺炎的发生率为 2% (4/196)，QT 间期延长为 5% (10/196) [60]。

此外，FLOWERS 试验 (NCT05163249) 探讨了奥希替尼联合或不联合沃利替尼治疗 MET 从头扩增和/或 c-MET 过表达的 EGFR 突变晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性。 在 SOUND 试验（NCT05374603）中，一项开放标签、介入性、多中心、探索性试验，savolitinib 联合 durvalumab 将在具有 MET 改变的中国 EGFR 野生型局部晚期或转移性 NSCLC 患者中进行评估。 来自中国的 MET 扩增 (n = 30) 和 METex14 突变 (n = 30) 的 NSCLC 患者将接受 1500 mg durvalumab 和 300 至 600 mg savolitinib (OD) 治疗，持续 28 天/周期，直至疾病进展、死亡或出现毒性。 疗效终点将是 PFS、ORR、DoR、DCR、12 m OS 率，安全终点将是 AE 和特殊关注的 AE (AESI) [61]。 此外，III 期 SAFFRON 试验 (NCT05261399) 正在研究奥希替尼治疗取得进展的 NSCLC（EGFR 突变、c-MET 过表达和/或 MET 基因扩增）参与者中沃利替尼加奥希替尼与含铂双药化疗的对比。
 

沃利替尼靶向药物基因检测临床应用III期试验

目前，四项评估沃利替尼作为单一疗法和与 EGFR-TKI 联合疗法的 III 期试验正在进行中。 IIIb 期验证性临床研究 (CTR20211151) 正在中国 METex14 突变的局部晚期或转移性 NSCLC 患者的两个队列中评估沃利替尼的疗效和安全性； 一个队列的患者在先前的基于铂的化疗方案后出现疾病进展或毒性不耐受，而另一队列的患者先前没有针对晚期疾病进行全身抗肿瘤治疗。 患者接受治疗直至疾病进展或出现无法耐受的毒性。 III 期 SACHI 试验 (CTR20211441) 是一项随机、双臂、开放标签、多中心研究，旨在评估沃利替尼加奥希替尼与化疗相比在中国 NSCLC 患者中的疗效和安全性，这些患者在第一次至第三次治疗后出现疾病进展 代 EGFR-TKI 疗法，并且已经开始在多个中心招募。 另一项类似的 III 期试验 SAFFRON 旨在评估与 SACHI 相同的联合疗法与化疗的疗效和安全性，但重点关注在奥希替尼治疗后进展的 MET 扩增/c-MET 过表达的全球晚期 NSCLC 患者。 SANOVO III 期研究正在评估沃利替尼与奥希替尼联合治疗初治 EGFR 突变阳性和 c-MET 过表达晚期 NSCLC 患者的疗效和安全性 (NCT05009836)。