【佳学基因检测】靶向药物多塔利单抗Dostarlimab基因检测在实体瘤中的应用

 
靶向药物导读：

多塔利单抗或多斯塔利单抗的基因检测是对靶向药物Dostarlimab对实体瘤患者是否适合使用Dostarlimab以及使用后效果的初步评判。

肿瘤细胞通常采用的免疫调节检查点可能会导致宿主监视与肿瘤进展之间的不平衡。几种肿瘤对标准治疗具有难以置信的抵抗力。由靶向 PD-1/PD-L1 检查点的抗体引起的动态和持久的肿瘤消退表明宿主-肿瘤关系的重新平衡。检查点抗体抑制剂，如抗 PD-1/PD-L1，是独特的抑制剂，可通过调节免疫细胞和肿瘤细胞之间的相互作用来减少肿瘤生长。这些检查点抑制剂正迅速成为一种非常有前途的治疗癌症的策略，因为它们产生令人印象深刻的抗肿瘤反应，同时具有有限的副作用。在过去的几年中，市场上出现了许多针对 PD-1、PDL-1 和 CTLA-4 的检查点抗体抑制剂。尽管取得了巨大的成功和实用性，但抗 PD 治疗反应仅限于某些类型的癌症。这种限制可归因于肿瘤 (MET) 微环境中 PD-1 表达不足和多样化。 Dostarlimab 又叫做多塔利单抗或多斯塔利单抗，曾经使用过TSR-042来代表这一靶向药物，是一种干扰 PD-1/PD-L1 通路的药物，可消除免疫系统的关键抑制反应，因此有可能导致严重或致命的免疫介导的不良反应.作为癌症免疫疗法，多塔利单抗增强机体的抗肿瘤免疫反应。

靶向药物多塔利单抗Dostarlimab基因检测在实体瘤中的应用关键词

PD-1, PD-L1, TSR-042,抗PD-1抗体,癌症,达利单抗,免疫检查点,实体瘤, 多塔利单抗,多斯塔利单抗。
 

靶向药物多塔利单抗Dostarlimab基因检测的意义

免疫检查点通过触发免疫系统改变了癌症免疫疗法。近年来，对宿主免疫系统肿瘤发展的功能及其对多种疗法的反应的认识取得了新的进展。免疫疗法的这些令人兴奋的新发展之一一直是非常乐观的源泉。作为这些发展的直接结果，新型免疫检查点抑制剂已被发现并获准用于临床。癌症药物研究和开发中最成功的策略之一是创建免疫检查点抑制剂作为潜在的抗癌治疗替代品。免疫检查点抑制剂已成为各种恶性肿瘤的标准治疗方法，包括转移性黑色素瘤、膀胱癌或尿路上皮癌、NSCLC 和肾细胞癌。 (PD-L1) 程序性细胞死亡配体 1 及其受体 (PD-1) 程序性细胞死亡 1 的相互作用抑制免疫反应，是自我耐受、避免自身免疫和免疫躲避所必需的。他们现在正在接受各种癌症的检测，如晚期实体癌、乳腺癌、颈部和头部癌症以及血液系统癌症。免疫调节的打击已被强调为癌症的安装特征之一。 1996 年，Leach 等人。预期免疫检查点抑制作为一种新型癌症疗法。 Ipilimumab，也称为抗 CTLA-4（细胞毒性 T 细胞淋巴细胞样蛋白 4）抗体，是 2011 年 FDA 批准用于治疗黑色素瘤的第一个免疫检查点抑制剂。这一发展为免疫疗法在癌症治疗中奠定了基础.目前，FDA 已批准两种不同类型的免疫疗法用于临床：(1) PD-1 或​​其 PD-L1 抑制剂，以及 (2) CTLA-4。
 

具有 dMMR 突变的癌症具有增加的 T 细胞蛋白 PD-1、PD-L1 和 PD-L2 的表达，当它们被激活时，会限制 T 细胞增殖和细胞因子的产生。它们与 PD-1 相互作用，PD-1 是一种免疫检查点，可抑制免疫系统的抗肿瘤反应。由 T 细胞介导的细胞免疫受到依赖于各种抑制和刺激蛋白的检查/平衡机制的严格维持和调节。抑制性受体，也称为免疫检查点，调节 CTL 细胞的激活和效应活性，以维持自我耐受并减少因对病原体的免疫反应而对旁观者组织造成的伤害。针对 PD-1 和 PD-L1 的免疫检查点药物可能会重新激活细胞毒性 T 细胞以对抗癌细胞。这些配体可以与 PD-1 结合，PD-1 是一种免疫检查点，可抑制针对肿瘤的免疫反应。当 T 细胞的 TCR 识别 MHC 中的抗原时，检查点分子控制 CD-28 等共刺激因子的信号以放大信号，而共抑制分子则减少信号。 CTLA-4 和 PD-1/PD-L1 等免疫抑制检查点的表达最近已被证明是控制和逃避癌症免疫编辑阶段的有效介质。当这些分子成分与 APC 上的配体结合时，它们会抑制抗癌反应。最近尝试使用 mAb 来靶向和破坏免疫抑制相互作用，特别是开创了癌症免疫治疗药物的新时代。 2018 年 10 月 3 日，James P. Allison 和 Tasuku Honjo 被授予诺贝尔生理学或医学奖，以表彰他们在开发癌症抗免疫调节疗法方面所做的工作。他们对免疫检查点 PD1 和 CTLA-4 的研究表明，他们在免疫活动中发挥了“刹车”作用，并建议阻碍免疫检查点可能会重新唤醒 T 细胞并更有效地根除癌细胞。根据许多研究，免疫检查点抑制剂可能具有相当大的治疗潜力。
 

当代癌症治疗免疫疗法的主要目标是将平衡从有利于肿瘤生长的微环境转移到不利于肿瘤生长的微环境。因此，这使免疫系统能够对肿瘤做出最有效的反应。此外，还特别强调消极监管机制。 Ipilimumab 用于晚期黑色素瘤，去势抵抗性前列腺癌患者和 Nivolumab 在肾细胞癌、NSCLC、结直肠癌和黑色素瘤中进行评估，在获得 FDA 同意用于不同癌症之前，所有 I/Ib 期研究都证明了抗癌活性。 MK-3945 (pembrolizumab) 是一种人源化抗体。在最近 FDA 批准许多恶性肿瘤之前，抗 PD-L1 mAb atezolizumab 和 durvalumab 在各种实体瘤中表现出临床前抗癌效率。最后，多塔利单抗dostarlimab 是一种单克隆抗体，可与 PD-1 受体结合并阻止与 PD-L1 和 PD-L2 的相互作用，从而使抗肿瘤免疫反应继续不受抑制。 多塔利单抗dostarlimab 已被证明可用于多种癌症，包括错配修复缺陷的泛恶性肿瘤、错配修复缺陷的二线子宫内膜癌和非小细胞肺癌。来自 AnaptysBio 的 SHM-XEL 系统被用于设计 多塔利单抗dostarlimab。这种方法包括将决定重链和轻链互补性的部分粘附到它们来自人类的最直接直向同源物的种系可变区支架上，通过体细胞超突变和哺乳动物细胞展示通过亲和力成熟进行尾化。由于缺乏与小鼠 PD-1 的交叉反应，因此使用人源化小鼠模型评估了 多塔利单抗dostarlimab 单药抗癌疗效。在该模型系统中，多塔利单抗dostarlimab 的抗癌活性通过减少肿瘤发展得到证明，这与增强的炎症细胞浸润有关。这些结果证明了 多塔利单抗dostarlimab 作为抗 PD-1 受体拮抗剂的效力，其特性需要在癌症患者中进行额外的临床试验。 多塔利单抗dostarlimab 以商品名 Jemperli 销售，作为 I 期 GARNET 试验（NCT02715284）的一部分，目前正在对几种不同的实体瘤类型进行研究，该试验既是剂量加速研究，也是安全性/充分性队列扩展研究。 多塔利单抗dostarlimab 被认证为单一疗法，用于诊断患有复发性或晚期错配修复缺陷/微卫星不稳定性的成年患者——在接受含铂方案或过去接受含铂治疗后进展的高子宫内膜癌。 多塔利单抗dostarlimab 一直显示出临床相关的抗肿瘤活性，疾病控制率为 57.7%，客观缓解率为 42.3%，安全性与获得许可的抗 PD-1药物相当。 FDA 已经批准了一些针对 PD-1/PD-L1 的药物，更多的研究仍在进行中。