【佳学基因检测】基因检测耐药后肺癌患者如何使用第三代激酶抑制剂靶向药物
EGFR基因检测肺癌患者耐药性的突破
《肺癌耐药机制研究》团队探讨了晚期/转移性肿瘤精准用药基因解码基因检测具有EGFR突变型的非小细胞肺癌患者迫切需要新的基于免疫功能调节的治疗，这些患者目前接受第三代TKI-osimertinib作为一线治疗，由于毒性原因，无法接受免疫查点药物（ICI）治疗，在进展期依赖于标准化疗，没有明确的基因检测标志物及其他标准进行进一步分层。《肺癌精准治疗基因检测》发现，奥西米替尼触发非小细胞肺癌NSCLC细胞凋亡，但同时通过需要IRE1α的机制上调另一个EGFR家族成员HER3。用实验动物小鼠验证基因解码的结果时，奥西莫替尼治疗的肿瘤显示出高度的巨噬细胞浸润，将奥西莫替尼与抗HER3抗体结合，并研究了肿瘤/巨噬细胞的相互作用。联合治疗刺激癌细胞中的cGAS产生cGAMP，cGAMP不会诱导肿瘤细胞产生I型IFN，但会导致巨噬细胞产生I型IFN。巨噬细胞通过FcγR介导的效应器活性有助于清除双重处理的肿瘤细胞，这种反应由2'3'-cGAMP调节。这些结果为接受奥西米替尼治疗的非小细胞肺癌NSCLC患者开辟了新的治疗途径，不仅通过共同靶向HER3，而且通过参与抗肿瘤免疫，有助于消除耐药细胞。《肺癌耐药后的基因检测》研究在靶向HER3治疗非小细胞肺癌TKI耐药性的背景下探索了奥西米替尼触发的天然免疫成分，为改善具有EGFR突变的非小细胞肺癌NSCLC患者抗肿瘤免疫的试验提供了理论依据。
EGFR突变患者耐药性突破的基因解码研究
《如何不断延长肺癌患者的生存期？》指出，由于正在治疗的非小细胞肺癌细胞（NSCLC）及其组织存在大量的突变，而且在治疗过程中还会产生新的突变，TKI耐药性是不可避免的。基因解码认为，激酶抑制剂药物（TKI）需要针对新的突变而进行改变，这说明除了针对主要的突变性驱动因子外，还需要还需要补充疗法。抑制EGFR家族成员可导致其他酪氨酸激酶的代偿性激活，包括ErbB家族成员，如HER3。《肿瘤的发生、发展的生理过程支撑》揭示HER3通过靶向HER2和用奥西米替尼靶向双突变型EGFRL858R–T790M而上调。癌症用来激活成瘾性、致癌性ErbB通路的新的信号传导布线机制仍然是基因解码正在努力攻克的一个问题。已有的成果显示它既有癌症特异性，也有治疗特异性。耐药性的这种模糊性质与不同类型、不同阶段的癌症的信号变化有关，这些癌症根据治疗的不同而有不同的适应，从而触发进化性耐药性机制。越来越多的证据表明肿瘤细胞劫持了适应性应激途径。这些是正常细胞激活的反应，以适应应激条件，或者在应激超过挽救点时启动凋亡，例如内质网应激触发的UPR。肿瘤的靶向治疗与准确基因检测方案制定团队观察到在奥西米替尼后IRE1α上调，而不涉及UPR的PERK或ATF6分支。类似地，靶向EGFRWT的西妥昔单抗也与结直肠癌细胞中的UPR激活有关。因此，在该研究中，PERK和ATF6分支均未参与，但有趣的是，IRE1α的抑制是在BRAF突变环境中参与免疫原性细胞死亡所必需的，表明IRE1α如何通过免疫逃避介导肿瘤抵抗。虽然更全面的基因检测没有看到IRE1α完全控制基线HER3水平，但对奥西米替尼诱导的应激反应依赖于IRE1α，这说明了复杂的进化机制，允许肿瘤细胞在化疗反应中重新连接适应性通路。
