【佳学基因检测】使用靶向药物莫苏奈特珠前必须要做基因检测吗？

血液病的靶向药物导读：

《可供选择的肿瘤靶向药物》中莫苏奈特珠Mosunetuzumab是一种T细胞依赖性双特异性抗体，可结合CD3和CD20以驱动T细胞介导的B细胞杀伤，从而产生对血液病肿瘤细胞的靶向杀伤作用。其临床实验选定的是非霍奇金淋巴瘤患者。然而，T细胞导向疗法的有效免疫刺激会带来细胞因子释放综合征的风险，可能会限制药物使用的剂量和效用。为了了解安全性和有效性背后的机制，并探索安全性缓解策略，基因解码开发了一种新的免疫和抗肿瘤反应机制模型，该模型针对T细胞双特异性（mosunetuzumab和blinatumomab），包括循环、淋巴组织和肿瘤中B淋巴细胞和T淋巴细胞的动力学。该模型是使用mosunetuzumab非临床和blinatumomab临床数据开发和验证的。模拟描绘了有助于观察到的细胞和细胞因子（IL6）动力学的机制，并预测初始分步给药限制系统性T细胞活化和细胞因子释放，而不影响肿瘤反应。这些结果支持在正在进行的I期临床试验中改变莫舒尼妥珠单抗的分步治疗计划，从而能够更安全地服用更高剂量的莫苏奈特珠单抗。

血液肿瘤如何找到更好的治疗方案?

《细说血液肿瘤基因检测》中的B细胞恶性肿瘤包括多种疾病，其中约80–85%的非霍奇金淋巴瘤（NHL）和其他白血病，如急性淋巴细胞白血病（ALL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）都是B细胞肿瘤。B细胞淋巴瘤和白血病从生物学上是一种的异质性疾病，广义地分为惰性或侵袭性。滤泡性淋巴瘤和CLL等惰性疾病的中位生存期为8-10年，而弥漫性大B细胞淋巴瘤（DLBCL）和套细胞淋巴瘤等侵袭性疾病，如果没有经过合理的治疗，中位生存期为6个月。

《单克隆抗体药物的疗效评价》，靶向B细胞表面CD20分子的单克隆抗体，如利妥昔单抗，与化疗结合，显著改善了B细胞恶性肿瘤患者的治疗预期。然而，大多数无痛性疾病患者和大约一半的侵袭性B细胞淋巴瘤患者最终会复发。基于基因解码、基因工程技术的T细胞导向疗法，包括表达嵌合抗原受体（CAR）或双特异性T细胞接合器（BiTE）分子和抗体的工程化T细胞，已证明对B细胞恶性肿瘤的治疗有效。针对B细胞系表面蛋白的CAR T细胞，如Tisagenelecluel（Kymriah®）和Axicabatagene ciloleucel（Yescarta®），在复发/难治性（r/r）白血病和淋巴瘤患者中产生了深度和持久的反应，并在这些疾病的治疗中得到了FDA批准。然而，CAR T细胞疗法存在显著的严重毒性风险，尤其是细胞因子释放综合征（CRS）。在另一种基于T细胞的治疗方法中，双特异性分子同时与T细胞和肿瘤细胞结合，以刺激T细胞活化和肿瘤细胞溶解。抗CD3/CD19咬合分子blinatumomab是一种由两个单链抗体片段组成的融合蛋白，FDA于2014年批准用于治疗ALL，并观察到r/r NHL患者的临床反应。与CD19 CAR T细胞疗法相比，使用blinatumomab治疗CRS的频率和严重程度较低，尽管已经观察到严重CRS，并且仍然是一个潜在的安全隐患。blinatumomab的剂量限制毒性为神经毒性，这也可能由免疫激活驱动，但与CRS不同；通过实施逐步增加的剂量计划，部分缓解了这一问题。

《二十一世纪的靶向药物基因检测》中，莫苏奈特珠Mosunetuzumab是一种完全人源化的全长抗CD20/CD3 T细胞依赖性双特异性（TDB）抗体，使用旋钮孔技术组装。莫苏奈特珠mosunetuzumab的作用机制与blinatumomab相似：莫苏奈特珠mosunetuzumab与恶性B细胞上的CD20和T细胞上的CD3同时结合，导致T细胞活化和B细胞裂解。在此之前，致病基因鉴定与精准用药基因检测已经证明，在体外和活体内，莫苏奈特珠单抗在刺激T细胞介导的对表达CD20的B细胞（包括原发性患者源性白血病和淋巴瘤细胞）的杀伤方面具有高度效力。由于莫苏奈特珠单抗是一种条件激动剂，只有在同时结合B细胞上的CD20和T细胞上的CD3时，才能观察到靶向B细胞杀伤。活性既不需要抗原呈递和共刺激，也不需要预先存在的T细胞对肿瘤的反应，任何T细胞，无论克隆特异性、激活或分化状态如何，都可以在存在莫苏奈特珠单抗和CD20的情况下被激活。