【佳学基因检测】基因检测如何指导髓母细胞瘤的有效治疗

髓母细胞瘤分子诊断导读：

《神经外科医生必须知道的基因知识》中将髓母细胞瘤（MB）描述为一组具有生物异质性、基因信息多样性的小脑胚胎肿瘤。《神经内科药物靶向基因检测》根据基因检测结果，将髓母细胞瘤分为四个亚组（WNT、sonic hedgehog（SHH）、第3组和第4组），每个亚组都有不同的基因改变，从而导致发病年龄和经典治疗后的预后不同。这些基于致病基因鉴定基因检测结果的临床分类方法已被广泛纳入世卫组织中枢神经系统肿瘤分类标准，以便临床医生根据疾病情况调整治疗强度，并针对疾病发生生物学进行治疗。《神经内科药物靶向基因检测》综述了流行病学（包括MB易感性）、分子发病机制及综合诊断方法，包括组织形态学、分子遗传学和影像学。此外，还讨论了包括肿瘤手术切除、颅脊髓放疗和化疗在内的管理策略，以及在未来临床试验中采用更为强大的驱动分子对髓母细胞瘤进行分类的可能性。
 

非WNT/非SHH MB的分子靶点和治疗策略

《神经内科药物靶向基因检测》中针对髓母细胞瘤治疗药物中的激酶抑制剂

激酶抑制剂是《神经内科药物靶向基因检测》中个体化肿瘤学中的标准药物类别之一。许多激酶抑制剂化合物已经在髓母细胞瘤中进行了临床前试验，其中大多数激酶抑制剂髓母细胞瘤靶向药物是针对参与细胞周期调节的酶。然而，受体酪氨酸激酶的激活突变在髓母细胞瘤中很少见，这种突变在其他中枢神经系统恶性肿瘤（如胶质母细胞瘤）中经常被肿瘤850基因肿瘤精准用药基因解码检测到。虽然细胞周期依赖性激酶（CDK）抑制剂在髓母细胞瘤不的靶向治疗疗中被单独拿出来进行讨论，但本段简要概述了目前在（非WNT/非SHH）髓母细胞瘤中测试的其他激酶抑制剂。WEE1是一种酪氨酸激酶，参与G2检查点调节，在非WNT/非SHH 髓母细胞瘤中表达，WEE1抑制剂阿达沃斯替布已在Gr.3/4模型系统中进行临床前测试。在这两项研究中，阿达沃斯替布与化疗药物顺铂和吉西他滨在抑制髓母细胞瘤肿瘤生长方面显示出协同效应。这一发现可能基于这样一个事实，即WEE1抑制在存在复制应激和DNA损伤的情况下更有效。阿达沃斯替布与伊立替康联合应用于儿童癌症患者的临床研究；然而，只有一名髓母细胞瘤患者参与了相应的试验（NCT02095132），该试验显示了可接受的安全性，最大耐受剂量（MTD）为85 mg/m2/天。重要的是，对胶质母细胞瘤的研究显示，阿达沃斯替布在血脑屏障中的分布不均匀且部分有限。与WEE1类似，蛋白激酶CHK1参与细胞周期调节，并被认为是Gr.3 髓母细胞瘤在体外和体内的潜在脆弱性。来自体内Gr.3 MB模型的临床前证据表明，具有治疗意义的普莱克斯替布浓度可以到达大脑。最近的一项儿科首次试验表明，在28天周期的第1天和第15天静脉注射150毫克/平方米的剂量，在儿童混合性实体瘤人群（NCT02808650/ADVL1515）中，普雷沙替布单一疗法具有良好的耐受性，尽管没有客观反应的报告。目前，一项I期试验研究了普雷沙列汀与用于髓母细胞瘤的DNA损伤剂联合使用，以评估复发性或难治性非WNT/非SHH（NCT04023669）的耐受性和药代动力学。由于其作用机制允许DNA损伤程度高的细胞进入细胞周期，阿达沃昔布和普雷沙昔布可能都依赖于协同化疗，从而诱导高水平的基因组损伤以发挥其全部功效。值得注意的是，对于WEE1和CHK1，临床前疗效基于过度表达，而不是身体改变的基因，其潜在的缺点是，单纯的酪氨酸激酶过度表达可能并不代表个性化治疗的长期目标。

CDK抑制剂

CDK主要参与细胞周期活性的正调控，在多种癌症中，CDK的活性经常失调。FDA和EMA批准三种CDK4/6抑制剂Palbociclib、Ribociclib和Abemaciclib用于治疗某些类型的乳腺癌，这也引发了在其他肿瘤类型（包括MB）中采用CDK抑制来进行治疗的想法。然而，在儿童肿瘤中测试CDK抑制剂时，需要考虑潜在的缺陷，例如Rb基因功能缺失突变等耐药机制。在许多其他生物学机制中，CDK稳定了MYC家族蛋白，这使得CDK抑制成为一种有趣的治疗选择，尤其是对于非WNT/非SHH MB。事实上，一些CDK在非WNT/非SHH MB的患者中发生了改变，例如，在Gr.4 MB中存在CDK6扩增。在过去的几年中，CDK抑制剂可以为非WNT/非SHH MB提供新的治疗机会的临床前证据不断增加，尤其是对于MYC扩增的MB，以及与其他药物的组合，如BET-溴代多巴胺抑制。目前有几项试验正在测试CDK抑制剂对儿童中枢神经系统肿瘤的疗效。肿瘤靶向药物研究发表的一项I期试验确定了帕博昔布单药治疗进展性脑肿瘤的轻度和重度预处理儿童的药代动力学特性和MTD，包括四名MB患者，尽管参与临床实验的没有分子信息（NCT02255461/PBTC-042）。正如成人试验所预期的，主要剂量限制性副作用之一是中性粒细胞减少。没有患者对帕博昔布治疗有客观反应，这表明未来的试验可能需要关注组合方法。目前，儿科火柴篮试验（NCT03155620）的一个治疗组研究了帕博昔布作为单一疗法（NCT03526250）的使用，然而，两项由行业赞助的试验将CDK抑制剂帕博昔布和阿贝玛昔布与不同的化疗方案联合治疗复发或难治性儿童实体瘤（NCT03709680/NCT04238819）。此外，目前正在进行的SJDAWN试验包括一个研究组，其中复发/复发的非WNT/非SHH MB和室管膜瘤患者将接受吉西他滨和核糖昔布治疗。这项研究的结果可能允许首次估计非WNT/非SHH MB（NCT034262）生物学同质组的客观反应持续时间和无进展生存期。

 HDAC抑制剂

组蛋白去乙酰化酶（HDAC）是重要的转录表观遗传调节因子，可通过染色质重塑和改变转录因子结合诱导基因抑制。在过去十年中，大量研究证实HDAC抑制是一种很有前途的MB治疗途径，尤其是MYC扩增的非WNT/非SHH MB。最近的一项研究表明，HDAC抑制剂可以稳定MYC蛋白，从而减少DNA结合，最终降低MYC靶基因的表达。此外，一项I/II期联合剂量递增试验显示，HDAC抑制剂伏立诺他汀对一部分患者（包括8名MB患者）的总体毒性和部分反应可控。这与另一项研究一致，该研究表明，在一小群复发性中枢神经系统恶性肿瘤的儿童中，伏立诺达和替莫唑胺联合使用具有良好的安全性，包括两名MB患者（NCT01076530）。目前，有几项试验正在测试不同的HDAC抑制剂和治疗策略：一项早期I期试验正在研究向复发性MB患者（NCT04315064）的第四脑室输注帕诺比诺司他。第二项研究是在包括MB（NCT03893487/PNOC016）在内的儿童脑肿瘤患者队列中测试pan-HDAC和PI3K抑制剂菲美匹诺司特。对患有MB和其他胚胎性脑肿瘤的婴儿进行了伏立诺达联合异维甲酸和化疗的研究；然而，研究结果尚未公布（NCT00867178/PBTC-026）。HDAC抑制通过减少髓系源性抑制细胞的数量，从而改变T细胞的调节，并增强对检查点抑制的反应，从而创造免疫原性肿瘤微环境，包括诱导主要的组织相容性复合物和新抗原。因此，在生物标记物驱动的INFORM2-NivEnt试验（Nivolumab和Entinostat）中，HDAC抑制剂与免疫检查点抑制剂的组合代表了非WNT/非SHH MB（NCT03838042）的激动人心的方法。虽然这些研究都不局限于非WNT/non-SHH MB，但似乎有很大比例的登记患者是复发或进展性Gr.3/4 MB患者。
 

抗血管生成治疗

《个性化药物发展史》指出抗血管生成药物是个性化药物中首个成功的药物。目前被广泛用于多种肿瘤和其他疾病的治疗。药物治疗效果的基因解码基因检测研究表明，对恶性新生血管形成至关重要的基因VEGFA、HIF1A，在髓母细胞瘤中表达。已经经过同行评议认研究结果指出，与其他髓母细胞瘤组相比，VEGFA水平升高的髓母细胞瘤，这与血管密度相对应，并与患者存活率相关。这些基因解码结果表明，抗血管生成治疗对非WNT/非SHH 髓母细胞瘤有潜在作用。Axitinib也是一种以新生血管生居为靶点的多激酶抑制剂，在体外和体内c-MYC扩增髓母细胞瘤模型中均显示出有效性。此外，大量病例报告和小型回顾性研究表明，抗血管生成药物，如贝伐单抗，可以在一些髓母细胞瘤患者中实现客观疗效，尤其是与化疗联合使用。在儿童肿瘤患者进行的一项前瞻性随机II期试验表明，与单独使用替莫唑胺/伊立替康相比，使用替莫唑胺/伊立替康和贝伐单抗治疗复发性髓母细胞瘤的儿童的主要终点死亡风险显著降低。105例患者中有36例报告了基因检测、分子诊断数据，其中27/36例经过基因检测分配到非WNT/非SHH组。此类治疗策略的其他证据可能来自metronomic MEMMAT试验，该试验评估了多药抗血管生成方法对复发性髓母细胞瘤（NCT01356290）的治疗效果。

放射治疗

根据《肿瘤的个性化放疗基因检测》，长期以来，人们一直认为髓母细胞瘤对放射治疗很敏感，使用放射性同位素与选择性靶向中枢神经系统癌细胞的抗体结合的想法已有30多年的历史。一项II期试验在42例髓母细胞瘤队列中显示了令人鼓舞的结果和放射性结合抗体131I-3F8的良好安全性，其中包括采用过重度治疗患者所展现的长期生存能力。根据《肿瘤治疗的药物靶点》，131I-3F8靶向GD2。GD2是一种细胞表面二神经节苷脂，在包括髓母细胞瘤在内的多种癌症中表达。不幸的是，除了基因解码以外，常规的基因检测没有将其包括在内，没有关于分子诊断的信息报道，因此还不能判断131I-3F8对非WNT/非SHH 髓母细胞瘤的潜在作用。此外，目前正在进行两项行业领先的试验，测试髓母细胞瘤患者符合条件的放射疗法：一项是使用放射性结合物CLR131治疗包括中枢神经系统恶性肿瘤在内的儿科实体肿瘤的I期试验，另一项I/II期研究专门针对髓母细胞瘤患者，并测试B7-H3靶向放射性结合物177Lu-DTPA omburtamab。有趣的是，本研究提供了一个队列扩展阶段，其中只有SHH、Gr.3和Gr.4 髓母细胞瘤患者符合条件。此外，有一项研究将联合使用Omburtamab-I131、伊立替康/替莫唑胺和贝伐单抗治疗复发性MB和室管膜瘤。