【佳学基因检测】肿瘤基因检测中的PTEN突变靶向药物

遗传病、罕见病基因检测导读：

做为对基因检测位点选择和最终结果解读提供依据的基因解码研究表明，肿瘤抑制性磷酸酶和张力蛋白同系物（PTEN）通过对抗PI3K/AKT/mTOR信号传导通路而发挥生理作用。佳学基因解码对其作用过程进行分析，从而为PTEN基因突变做为主要驱动基因的肿瘤提供靶向药物选择机制。PTEN如果存在胚系致病性突变会引起PTEN错构瘤-肿瘤综合征（PHTS），患者会出现各种良性和恶性肿瘤，以及自闭症谱系障碍等神经发育障碍。编码PTEN下游PI3K/AKT/mTOR通路成分的基因的胚系和体细胞镶嵌突变易导致患者出现与这些表征相重叠的疾病状况。PTEN通路破坏的实验模型揭示了导致临床表征的背后的分子机理和生物体细胞内的生理过程。这些基因解码结果不仅帮助我们理解健康和疾病状态下的生物学机制，而且使我们能够进行更准确的肿瘤和癌症风险评估，设计健康管理方案，选择靶向药物治疗。

做为肿瘤驱动基因的PTEN

PTEN基因的全称为抑癌基因磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN；omim601728）。最初，人们认为它只是在多发性散发性癌症中存在的体细胞突变，后来，发现生殖细胞中PTEN的突变会导致Cowden综合征（CS）（OMIM 158350）患者会出现过度生长和易患肿瘤的等疾病情况。。基因解码揭示，PTEN是一种双重特异性磷酸酶。首先，PTEN已被证明可使丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸残基上的蛋白质底物去磷酸化，从而作为一种双特异性蛋白磷酸酶。比如，粘着斑激酶（FAK）的酪氨酸去磷酸化可以抑制细胞扩散。第二，PTEN还催化磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸（PIP3）去磷酸化转化为磷脂酰肌醇4,5-二磷酸（PIP2）-因此，PTEN做为一种双特异性磷酸酶，即除了蛋白质底物外，它还将脂质底物去磷酸化。作为一种脂质磷酸酶，PTEN典型地负调控磷脂酰肌醇3激酶（PI3K）信号级联，从而抑制下游蛋白激酶B（PKB/AKT）信号传导。如果失去了节制，例如由于PTEN突变或失活导致功能异常，升高的PIP3水平会导致AKT及其下游信号传导通路的组成性激活，使得雷帕霉素（mTOR）信号的哺乳动物靶点上调，这最终导致细胞生存延长，生长、增殖和避免凋亡减少。值得注意的是，AKT仅代表许多PI3K/PTEN轴调控的PIP3结合蛋白中的一种。虽然PTEN最初被认为是一种专一的细胞质磷酸酶，但现在已知它也在细胞核内发挥作用，参与细胞周期调节、DNA双链断裂修复、基因组稳定性和染色质重塑。因此，尽管PTEN发挥了其作为脂质磷酸酶的大部分功能，对抗PI3K/AKT/mTOR信号通路，但PTEN也在细胞质和细胞核内发挥蛋白磷酸酶依赖性和泛磷酸酶非依赖性活性。

在不同临床综合征患者的致病基因突变经过基因解码都明确为PTEN突变，这类疾病被称为PTEN错构瘤综合征（PHTS）。除了PTEN突变阳性Cowden综合征外，PHTS还包括患有Bannayan-Riley- Ruvalcaba综合征（BRRS）、Proteus综合征（PS）和具有PTEN突变的Proteus样综合征的患者。BRRS（OMIM 153480）是一种罕见的先天性疾病，《人的基因序列变化与人体疾病表征》中记载典型特征是大头颅合并肠错构瘤性息肉病、血管畸形、脂肪瘤和生殖器雀斑。Proteus综合征（omim176920）是一种罕见、复杂、高度可变的疾病，其特征是具有不同细胞起源多个组织的渐进性、产后过度生长。与此相关，PTEN下游PI3K/AKT/mTOR信号通路其他基因的生殖系和体细胞镶嵌突变使患者容易出现部分重叠的临床表现，具备PTEN错构瘤综合征的部分特点。这些过度生长综合征被称为PTEN病。一部分PTEN病患者，在PTEN下游信号组成成分中存在胚系突变，这些患者容易在多个器官出现过度生长和/或癌症。PTEN途径基因的合子后体细胞镶嵌突变导致，具有突变的组织出现过度生长障碍。比如Proteus综合征，在其中90%以上符合临床诊断标准的个体中，存在一个AKT1活化体细胞镶嵌突变（p.Glu17Lys）。最后，编码PTEN信号级联的组成部分的基因在出生后的体细胞发生突变是大量散发性癌症的驱动基因突变。

如果想进一步了解PTEN基因如何驱动肿瘤发生的英文文献，请阅讯读下文：