【佳学基因检测】肿瘤基因检测如何指导免疫细胞、干细胞的选择和应用

转移瘤是癌症相关死亡的主要原因，在没有基因解码对肿瘤转移的驱动基因进行解码之前，转移瘤的治疗往往是失败的。通过基因解码找到控制它们的方法对于满足这一医疗需求至关重要。在转移部位的肿瘤开始生长之前，癌细胞可能已经从原发肿瘤转移到其他部位(这一过程称为转移)，在那里它们可以长时间处于休眠状态。而免疫细胞的监视有助于维持这种休眠状态，基因解码提示了从休眠到转移生长的机制，从而提供了肿瘤转移控制基因的基因检测方法。在基因解码的指导下，Correia等人在《自然》杂志上报道了自然杀伤(NK)细胞在控制乳腺癌引起的肝转移中的关键作用。

NK细胞是免疫系统的重要组成部分。NK细胞可以杀死其他细胞并产生被称为细胞因子和趋化因子的信号传递物质来调节免疫反应。NK细胞能够直接检测和消除多种肿瘤细胞，并通过制造细胞因子或趋化因子形成抗肿瘤免疫反应，这是免疫细胞用以治疗和控制肿瘤发生和转移的基础。

基因解码表明，NK细胞专门清除转移瘤，而不是以肿瘤细胞原发生长部位为目标。对于某些癌症来说，具有更多肿瘤浸润性NK细胞的人似乎转移更少，就像那些患有胃肠道肉瘤、胃癌、结肠直肠癌、肾癌或前列腺癌的人一样。为了清楚揭示免疫细胞在抗肿瘤中的作用，基因解码用小鼠模拟人类肿瘤的发生和转移过程，在这些研究中，小鼠NK细胞的缺失或功能障碍也会导致转移的增加。相比之下，当NK细胞的正常调节被移除时，它们可以保护肿瘤不扩散到肝脏和肺部。进入休眠状态的肿瘤细胞会下调其配体分子的表达，而配体分子可以激活NK细胞受体，并对NK细胞介导的杀伤产生抗性。

Correia和他的同事决定进一步研究处于休眠状态的肿瘤细胞的组成和动态。他们采用的一种方法是研究移植到小鼠体内的人类和小鼠乳腺癌细胞的基因表达谱。这些细胞转移到肝脏等部位，在那里它们变成了休眠的肿瘤细胞。研究人员评估了周围基质组织中休眠肿瘤细胞附近的细胞表达的基因。这些数据揭示了一个与NK细胞介导的反应相关的基因特征。此外，Correia等人将休眠肿瘤细胞周围的区域与无肿瘤肝脏的区域进行了比较，发现NK细胞是唯一在休眠期间数量增加的免疫细胞类型。这表明NK细胞在阻止休眠肿瘤细胞苏醒的事件中起着关键作用。

影响肿瘤细胞休眠的相互作用。Correia等人报道了小鼠和人类的证据，表明一种称为自然杀伤(NK)细胞的免疫细胞在阻止癌细胞扩散(转移)的生长中起着关键作用。a, IL-15分子驱动NK细胞增殖，这些细胞分泌蛋白IFN- γ，使迁移到肝脏的乳腺癌细胞处于休眠状态。b，这种休眠状态的退出与激活的肝星状细胞有关，它分泌CXCL12分子。CXCL12与NK细胞上的CXCR4受体结合。这导致NK细胞停止分裂，并阻止它们促进肿瘤休眠。结果是肿瘤细胞增殖。

aHSCs引导NK细胞耗竭并促进肝转移

与这一假设相一致的是，为基因检测寻找科学依据的基因解码表明，在小鼠肿瘤模型中，消耗NK细胞会导致更高水平的肝转移。然而，如果使用细胞因子IL-15刺激NK细胞，就可以阻止肝转移的形成，而肿瘤细胞则保持休眠状态。肿瘤转移基因解码的研究结果表明，肝环境中NK细胞池的大小决定了是否发生休眠或转移。

与休眠肿瘤细胞相关的肝脏环境包含NK细胞产生干扰素-γ (IFN-γ)。Correia和同事报告说，在体外，添加IFN-γ可以推动癌细胞进入休眠状态，这与IFN-γ在控制NK细胞介导的癌症休眠中起关键作用的观点一致。

NK细胞通过IFN- γ维持休眠

是否有其他因素破坏NK细胞从而促进转移的形成?该研究发现当肿瘤从休眠转变为转移时，小鼠肝脏中激活的肝星状细胞池增加。肝星状细胞已被确定为导致肝纤维化的主要致病细胞群。肝纤维化是指肝脏受损和结痂。这些变化通常发生在肿瘤形成之前。激活的肝星状细胞的积累与NK细胞的下降同时发生，这是由于NK细胞增殖的减少。基因解码的研究表明，激活的肝星状细胞通过抑制NK细胞促进肝脏转移，从而破坏癌症的休眠。

Correia等人发现肝星状细胞分泌趋化因子CXCL12，该因子参与了乳腺癌细胞的定向迁移。表达CXCL12最高水平的器官是人类乳腺癌最常见的转移部位。人类肝脏中的NK细胞有一种受体，称为CXCR4，可以识别CXCL12。激活的肝星状细胞通过CXCL12-CXCR4相互作用抑制NK细胞在肝脏中的功能，从而使肿瘤从休眠状态转变为促进转移。这项研究揭示了CXCL12除了已知的对肿瘤细胞的作用外，还在改变NK细胞介导的免疫中发挥了先前未知的功能。

CXCL12介导肝星状细胞诱导的NK细胞静止

不同的基因作用的研究过程中检查了从乳腺癌患者身上提取的转移瘤和健康邻近肝组织的人体活检标本。与小鼠的数据一致，分析显示活化的肝星状细胞在转移灶中积累，它们的丰度与NK细胞丰度呈负相关。基因功能的破解工作对已发表的转移到肝脏的结直肠癌基因表达数据进行了分析，发现了同样的关联，表明这种细胞间的相互作用可能与其他类型的转移性癌症的生长有关。

NK细胞维持乳腺癌在肝脏的休眠状态

最后，NK细胞和另一种被称为1型先天淋巴样细胞(ILC1)的免疫细胞之间的相似性应该促使ILC1在控制转移中的作用的进一步研究。的确，这些细胞在肿瘤反应中扮演着复杂的角色。Correia等人排除了ILC1在控制转移方面的作用，因为他们在比较肝脏中的肿瘤休眠和转移时没有观察到这些细胞水平的显著变化。然而，由于缺乏特异性的ILC1缺陷小鼠模型，无法精确地分析NK细胞和ILC1各自在控制转移中的作用，这是一个悬而未决的关键问题。

通过显示IFN-γ驱动的NK细胞作用使乳腺癌细胞保持在一种休眠状态，Correia和他的同事们揭示了NK细胞具有其他先前未被怀疑的抗癌能力。这一发现为癌症治疗策略的发展铺平了道路，该治疗策略可以防止休眠的肿瘤细胞库被唤醒。除了NK细胞在肿瘤免疫中的显著作用外，Correia和同事的工作进一步强调了利用NK细胞靶向癌症的可能优势。

肿瘤与NK细胞的关系

癌症是一种动态和复杂的疾病，癌症的发展、进展和治疗需要整个机体的参与。因此，基因解码在指导免疫细胞的选择的过程中，不仅关注肿瘤的发生基因、肿瘤的靶向药物基因，还包括在肿瘤的发生与转移过程中发挥作用的基因。肿瘤发生与转移过程的基因解码发现肿瘤的形成是癌细胞与浸润免疫细胞、基质细胞、血管、细胞外基质(ECM)、细胞分泌物(细胞因子、趋化因子、代谢产物)和特定环境条件(如缺氧)相互作用的结果。所有这些基因编码产品参与者构成了一个动态和异质的生物网络，称为肿瘤微环境(TME)，对这些组成成分的结构与功有的解码构成肿瘤的发生、发展及药物治疗解码的主要内容。TME有助于癌细胞逃避宿主免疫，导致肿瘤发生、进展和转移。靶向肿瘤微环境(TME)增加了肿瘤靶向药物的靶点。近年来，由于基因解码的参与，基于肿瘤微环境(TME)功能区分肿瘤微环境(TME)分类逐渐完善，展示了表明了联合治疗的方法与潜力。癌相关成纤维细胞(CAFs)、间充质干细胞(MSCs)和癌干细胞(CSCs)与免疫细胞的相互作用成为肿瘤微环境(TME)功能区分的具体内容，基因解码将肿瘤微环境(TME)进一步细分为九个不同的肿瘤微环境(TME)，以更好地描述肿瘤微环境(TME)中免疫细胞的状态。佳学基因提醒大家，不同结构与功能的肿瘤微环境(TME)相互作用，形成一个完整的肿瘤微环境(TME)系统。

肿瘤微环境的功能区分

癌症是一种系统性疾病，包括手术、化疗、放疗、免疫疗法、靶向疗法、细胞治疗和基因治疗在内的多种治疗手段已成为当今癌症的主要治疗方法。细胞免疫疗法成为肿瘤精准治疗系统有工具中的关注焦点之一。由于天然杀伤细胞(NK细胞)具有广泛的抗肿瘤效果、广泛的可及性和相对安全的治疗，因此它们是细胞免疫疗法的有前途的治疗药物。

从临床前研究和多项临床研究累积的初步数据表明，NK细胞疗法显示出治疗疗效。然而，NK细胞疗法疗效的保证和全面应用仍然需要解决很多问题，而基因解码致力于攻克的目标有，NK细胞浸润不足、NK细胞功能障碍和代谢失调。基因解码表明，这些困难源于NK细胞对多种免疫抑制机制的敏感性，这些机制在肿瘤微环境(TME)中活跃。如果需要更好地发挥NK这种免疫细胞的疗效，需要解解NK细胞与肿瘤微环境(TME)进行交流的方式，并进而克服克服这些困难。

佳学基因免疫细胞应用基因检测的理论和实践支持

Correia, A.L., Guimaraes, J.C., Auf der Maur, P. et al. Hepatic stellate cells suppress NK cell-sustained breast cancer dormancy. Nature (2021). https://doi.org/10.1038/s41586-021-03614-z