【佳学基因检测】肺癌基因检测结果显示ALK阳性后的二线及后线治疗决策
近年来，靶向治疗为ALK等相应驱动基因阳性患者带来了革命性的变化。
佳学基因肺癌10基因检测中包含一个肺癌驱动基因间变性淋巴瘤激酶(anaplastic lymphoma kinase，ALK)。ALK融合基因在非小细胞肺癌（非小细胞肺癌）中阳性率为3%～7%。非小细胞肺癌占肺癌总数的80%～85%，不足43%的非小细胞肺癌患者初诊为早期，并可获得根治性治疗的机会，57%以上的非小细胞肺癌患者初诊即为晚期，其治疗主要依靠化疗、靶向治疗及免疫治疗等内科治疗方法。
近年来，靶向治疗为ALK等相应驱动基因阳性患者带来了革命性的变化。目前上市的ALK酪氨酸激酶抑制剂（TKI）有一代克唑替尼（Crizotinib）、二代塞瑞替尼（Ceritinib）、阿来替尼（Alectinib）、恩沙替尼（Ensartinib）、布加替尼（Brigatinib）以及三代洛拉替尼（Lorlatinib）。
然而，不同患者对TKI的反应存在差异，且多数靶向治疗患者最终会不可避免地出现耐药而导致肿瘤进展,因此，探索ALK阳性非小细胞肺癌患者一线耐药后的治疗策略是医患双方所共同关注的焦点问题，这些我们可以从国内外在研的ALK临床试验进展中一探究竟。
什么是临床试验？定义：指以人体(患者或健康受试者)为对象的试验，意在发现或验证某种试验药物的临床医学、药理学以及其他药效学作用、不良反应，或者试验药物的吸收、分布、代谢和排泄，以确定药物的疗效与安全性的系统性试验。分为Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ期临床试验（表1）。
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Ⅰ期临床试验：包括初步的临床药理学、人体安全性评价试验及药代动力学试验，为制定给药方案提供依据。包括:耐受性试验（初步了解试验药物对人体的安全性情况，观察人体对试验药物的耐受及不良反应）、药代动力学试验（了解人体对试验药物的处置，即对试验药物的吸收、分布、代谢、消除等情况）。
Ⅱ期临床试验：治疗作用的初步评价阶段。其目的是初步评价药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，也包括为Ⅲ期临床试验研究设计和给药剂量方案的确定提供依据。Ⅱ期试验必须设对照组进行盲法随机对照试验，常采用双盲随机平行对照试验。
Ⅲ期临床试验：治疗作用确证阶段。其目的是进一步验证药物对目标适应症患者的治疗作用和安全性，评价利益与风险关系，最终为药物注册申请的审查提供充分的依据。试验一般应为具有足够样本量的随机盲法对照试验。一般来说，Ⅲ期临床试验是药品上市前的最后一道关口。在研药品的Ⅲ期临床试验基本代表了未来2-3年内的药物上市走向，是新药上市的关键风向标。
Ⅳ期临床试验：为新药上市后的应用研究阶段。其目的是考察在广泛使用条件下的药物的疗效和不良反应、评价在普通或者特殊人群中使用的利益与风险关系以及改进给药剂量等。
总之，精心设计、操作的临床试验，是提高人类健康，寻找新的治疗药物和方法的最快最安全的途径，也是循证医学的基础，制定临床指南、专家共识的重要依据。
下面我从最新汇总的国内外在研的ALK临床试验中选取二线及后线治疗共50项（表2），从中可以揭示目前ALK阳性非小细胞肺癌一线耐药后临床决策的研究方向和热点。因涉及内容较多，只作简单介绍，有兴趣的可以进一步了解。
以上显示，目前在研ALK临床试验以Ⅰ、Ⅱ期为主，分别占32%（16/50）、42%（21/50），Ⅰ/Ⅱ期占14%,Ⅱ/Ⅲ期2%,Ⅲ期6%、Ⅳ期4%。从临床试验进展看，ALK阳性非小细胞肺癌二线及后线治疗的研究大致可分为以下几个方面：
1、新药研发（6项）
包括：TQ-B3101、丁二酸复瑞替尼、WX-0593、TQ-B3139、Alkotinib、APG-2449。均为国内药企研发。
丁二酸复瑞替尼定位于新型ALK二代抑制剂。WX-0593、TQ-B3139（ALK/c-MET/ROS1抑制剂）、Alkotinib的招募均要求入组患者必须以克唑替尼治疗后进展，因此也至少是ALK二代抑制剂。TQ-B3101、APG-2449招募通知未明确要求既往靶向治疗情况。另外，TQ-B3101的临床前研究初步表明对ALK/ROS1/MET靶点有明显的抗肿瘤活性，在2020ASCO年会上，该药Ⅰ期研究显示对全部30例ROS1患者的整体缓解率为62.5%，其中，接受350mg bid治疗的8例患者的整体缓解率达到了87.5%。
目前处于Ⅱ期临床的有三种：TQ-B3101、WX-0593、TQ-B3139。Ⅰ/Ⅱ期的是丁二酸复瑞替尼。Ⅰ期的有Alkotinib、APG-2449。有意向者可以选择参加相应的临床试验。可以预见的是，未来ALK抑制剂的市场多足鼎立，竞争压力巨大。
2、ALK-TKI序贯治疗（7项）
对于克唑替尼治疗后进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者，选择合适的后续治疗方案对于延长患者的生存期十分重要，常见的措施即序贯使用二代、三代ALK-TKI。与化疗相比，二代TKI治疗的客观缓解率更高，中位无进展时间延长。G1202R是二代ALK-TKI最常见的耐药突变，使用三代抑制剂洛拉替尼可以有效地克服该耐药突变。
表中显示，临床试验中针对序贯治疗者有7项，5项为洛拉替尼，2项为布加替尼，均为FDA批准和上市的药物。其中，洛拉替尼nct03909971临床将在中国多个城市开展研究，分别纳入克唑替尼治疗后疾病进展，和除克唑替尼外的另一种ALK抑制剂治疗后进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者。符合条件者可以关注。
洛拉替尼可较好地透过血脑屏障，从而对脑转移患者具有显著疗效。nct02927340和nct04362072研究除脑转移以外还纳入了脑膜转移患者，这将完善和积累该药在脑膜转移患者中的数据，期待也能有优异的表现。
另外，布加替尼nct02706626研究也是一大看点。该研究纳入了阿来替尼或塞瑞替尼治疗后进展的患者，将对几种二代ALK-TKI之间的序贯治疗策略进行有益的探索。基于临床前的数据，布加替尼对已知的ALK继发性耐药突变具有抑制作用，这表明它可能在第二代ALK抑制剂之后仍保持治疗活性。
3、联合治疗（13项）
联合治疗是目前ALK临床研究的重点，其中，靶向信号通路是常见的联合治疗方向，经多项临床前研究和临床研究显示，可逆转肿瘤耐药的发生、发展。信号通路主要包括2种：ALK及其下游的信号通路、信号传导途径的旁路激活。
ALK及下游的信号通路主要包括：PI3K-AKT-mTOR,JAK-STAT3,RAS-RAF-MEK-ERK等。研究发现，克唑替尼联合MEK抑制剂Selumetinib可通过抑制下游Ras/MAPK信号通路，逆转H3122CR耐药，显示抑制ALK下游信号通路可以有效克服ALK-TKI的耐药。
旁路激活表明肿瘤细胞的增殖转移不再依赖ALK及其下游的信号通路，多见于接受多种ALK-TKI治疗后的患者。其中，表皮生长因子受体（EGFR）异常激活是最常见的旁路激活途径，约占克唑替尼耐药患者的30%，其他还包括KRAS、HER2、KIT扩增、MET扩增等。
和抑制ALK下游信号通路克服ALK-TKI耐药相似，抑制旁路信号通路也可以有效地克服耐药。例如，阿来替尼、洛拉替尼联合EGFR-TKI、MET抑制剂（克唑替尼或PHA-665752）或Src抑制剂（Saracatinib），可成功逆转阿来替尼及洛拉替尼耐药。此外，mTOR抑制剂可以逆转NF2功能缺失突变导致的洛拉替尼耐药。
上表共有13项临床试验以联合治疗为方向。其中，TKI联合MEK抑制剂4项（TKI：阿来替尼、塞瑞替尼、布加替尼、洛拉替尼；MEK抑制剂：Cobimetinib、Trametinib、Binimetinib，其中NCT04292119研究探索洛拉替尼联合Binimetinib对比洛拉替尼联合克唑替尼），TKI（布加替尼和阿来替尼）联合贝伐2项，塞瑞替尼联合Everolimus（mTOR抑制剂），以铂类为基础的化疗±免疫±贝伐5项（免疫治疗药物：Atezolizumab4项，Pembrolizumab1项），化疗+免疫+/-腺苷通路靶向药1项。
其中，nct03713944研究采用卡铂、培美曲塞、Atezolizumab（T药）联合贝伐单抗，探索化疗、免疫联合抗血管药物在晚期非鳞非小细胞肺癌的治疗，设计类似IMpower150研究，亮点在于以培美曲塞取代紫杉醇，对ALK阳性患者来说培美化疗有效率较高且副反应较小，研究结果值得期待。
4、轮换治疗（1项）
这是第一次在ALK临床试验中引入轮换治疗这种全新的治疗模式。旨在探索在二代ALK-TKI治疗后进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者中以洛拉替尼和克唑替尼轮换治疗的疗效和安全性。具体方案如下：第1周期-诱导期：洛拉替尼×12周，然后克唑替尼×4周。第2周期：洛拉替尼×8周，然后克唑替尼×4周，无限期重复直至病情进一步恶化或出现不可耐受的毒性。
个人认为，这个研究加入克唑替尼轮换的思路主要着眼于ALK耐药机制的两个方面：
（1）抑制MET通路的活性。MET基因改变是ALK重要的耐药机制之一。在一项对经靶向治疗进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者的101份组织样本和106份血浆样本的检测显示，MET扩增检出率在肿瘤组织样本中为13%，血浆样本中为7.5%，另外还检出其它MET基因改变如：MET14外显子跳跃突变等。采用克唑替尼可以抑制MET通路的活性逆转肿瘤耐药，延缓其发展。
（2）1-2代TKI复敏。洛拉替尼耐药后部分患者出现继发性耐药突变，如L1198F单突变或G1202R+L1198F、I1171N+L1198F、C1156Y+L1198F复合突变等变异，经研究显示，可恢复对克唑替尼的敏感性。
5、探索性研究（8项）
（1）个体化治疗（2项）。针对患者不同的耐药机制采取针对性治疗，充分体现了现代医学精准治疗的理念。nct04591431研究采用Foundation One技术确定患者耐药机制，针对性给予干预药物，采取靶向（如阿来替尼、布加替尼等）、信号通路抑制剂、免疫抑制剂等单药或联合用药的治疗方案。nct03909971和nct03737994研究根据活检中发现的具体耐药突变“一对一定制”ALK-TKIs或化疗的方案，如对ALK G1202R，考虑给予洛拉替尼或布加替尼；对ALK复合突变（非 L1198F）给予洛拉替尼；无ALK突变或MET扩增，则考虑培美曲塞/铂类化疗或ALK-TKI等。
（2）放疗（2项）。均针对寡转移病灶采取SBRT（立体定向体部放疗）治疗，与标准或TKI治疗随机对照。
（3）针对脑/脑膜转移的研究（2项）。分别为：恩沙替尼在ALK阳性非小细胞肺癌患者脑转移中的应用、洛拉替尼在脑转移和/或颅外无可测量病变的脑膜转移患者的研究。
（4）布加替尼和阿来替尼头对头研究（1项）。这是一项探索布加替尼与阿来替尼在既往克唑替尼治疗后进展的ALK阳性非小细胞肺癌患者的对照研究(ALTA-3)。布加替尼/阿来替尼哪家强？通过这项研究我们可以找到答案。
（5）针对机制的研究（1项）。分为4个队列，分别是无驱动基因突变的患者接受阿替利珠单抗作为单一治疗或联合化疗，BRAF V600突变、HER2扩增、ALK/RET基因重排的患者分别接受威罗菲尼、曲妥珠单抗和阿来替尼治疗。该研究旨在评估肿瘤的异质性（驱动基因突变的主克隆与亚克隆）对疗效的影响，异质性与cfDNA（游离DNA）/CTCs（循环肿瘤细胞）之间的关系，以开发用于患者选择和监测的工具。另外，进一步了解抗PDL1免疫治疗的耐药机制，探索可能预测阿替利珠单抗疗效的基因组和免疫标记物，用以指导未来的临床试验设计。
6、抗体偶联药物（5项）
抗体偶联药物即ADC，由单克隆抗体+化疗药物偶联而成。ADC就像“战略核导弹”，由导弹体（抗体）精确制导，到达目标后核弹头（化疗药）定点爆破，从而对肿瘤细胞实现“精准打击”。上述临床试验中ADC分别为：Cofetuzumab pelidotin、Telisotuzumab Vedotin(ABBV-399)、U3-1402、Ds-1062a。
①Cofetuzumab pelidotin。这是一项探索Cofetuzumab pelidotin在ptk7表达的复发性非小细胞肺癌患者中有效性和安全性的研究。cofetuzumab pelidotin的结构中包含与auristatin有效负载连接的靶向PTK7的抗体。PTK7在许多共同的人类恶性肿瘤中存在高表达，包括结肠癌、肺癌、胃癌等。在一项针对晚期实体瘤患者的1期研究（NCT02222922）中，卵巢癌患者的ORR为27％（n=44），非小细胞肺癌患者为16％（n=25），三阴乳腺癌的患者为21％（n=29）。
②Telisotuzumab Vedotin(ABBV-399，Teliso-V)。这项Ⅱ期研究探索ABBV-399在经治的c-Met+非小细胞肺癌中的应用。这是一种抗c-Met单克隆抗体ABT-700和单甲基auristatin E的抗体-药物偶联物。Ⅰ期临床招募了48名患者（中位年龄，65岁；35.4％非小细胞肺癌；之前治疗的中位线程数为4种）。在接受Teliso-V 2.4至3.0mg/kg治疗的16例c-Met阳性非小细胞肺癌患者中，3例（18.8％; 95％CI，4.1％～45.7％）达到部分缓解（中位反应持续时间4.8个月，中位无进展生存期5.7个月；95％CI，1.2～15.4个月）。结果显示，Teliso-V单一疗法有良好的安全性和耐受性，并且在c-Met阳性非小细胞肺癌患者中具有令人鼓舞的抗肿瘤活性。
③U3-1402。U3-1402是日本第一三共制药研发的靶向HER3的ADC型药物。这项Ⅰ期研究探索U3-1402在转移性或不可手术的非小细胞肺癌中的治疗，允许符合条件的ALK阳性患者入组到剂量扩展实验的EGFR野生型亚组。个人认为ALK阳性患者基本不用考虑，因为该药从药物设计和目前研究结果看主要靶向EGFR。
2019 WCLC更新了这项临床研究的结果，显示U3-1402能全面对抗各种类型的EGFR-TKI耐药，疾病控制率接近100%，且对EGFR-TKI不同耐药机制的患者都有效，如常见的C797S、T790M、HER2和CDK4扩增都能得到控制。
④DS-1062。两项研究探索Ds-1062a用于经TKI和铂类化疗后进展的晚期或转移性驱动基因阳性的非小细胞肺癌。Ds-1062a是第一三共开发的一款靶向TROP2分子的ADC药物。DS-1062=抗TROP2人源化单抗+DXd(拓扑异构酶I抑制剂)。从目前数据加上抗肿瘤的广谱性，展示出良好的临床前景。
TROP2（滋养层细胞表面抗原2）是一种跨膜糖蛋白，研究发现在肺腺癌中高表达率达到64%，鳞癌中高达75%，而且与肿瘤的侵袭性强和生存期短相关。理论上，针对该机制的药物疗效与基因分型无关，这使得TROP2成为一个理想的治疗靶点。借助DXd ADC专利技术可以灵活地调整药物与抗体的比率DAR（即每个抗体上能够搭载DXd分子的数目），DS-1062的DAR=4，兼顾了疗效与安全性。
2020年WCLC年会更新了DS-1062的Ⅰ期研究结果（nct03401385）。175例晚期或转移性非小细胞肺癌接受了DS-1062单药三种剂量水平的治疗，大多数患者先前接受过3种或更多种治疗方案，包括TKI（17%）、铂类化疗（94%）或免疫治疗（84%）。
截止到2020年9月4日，结果显示：4mg/kg剂量组：ORR23%，DCR73%，PFS4.3个月。6mg/kg剂量组：ORR21%，DCR67%，PFS8.2个月。8mg/kg剂量组：ORR25%，DCR80%，PFS5.4个月。
主要不良反应有恶心、口腔炎、脱发、乏力、咳嗽等。14例（8%）患者发生间质性肺炎，3级以上口腔炎和黏膜炎症发生比例：4mg/kg剂量组，0%，0%；6mg/kg剂量组，2%，2%；8mg/kg剂量组，3%，5%。没有发现DS-1062的临床疗效与TROP-2表达水平有直接相关。
7、旁路抑制剂单药治疗（3项）
均为SHP2（非受体型酪氨酸磷酸酶-2）抑制剂，分别是：RMC-4630单药、JAB-3068、TNO155单药或联合egf816（nazartinib）。
SHP2是细胞中RAS/MAPK通路的重要信号调节分子。许多致癌的基因突变都依赖SHP2的活性来促进肿瘤生长，同时SHP2还是控制细胞因子产生及免疫细胞反应的重要调控因子。靶向抑制SHP2可双管齐下，既减缓癌细胞生长，同时也调节免疫功能以激活其抗肿瘤作用。
①RMC-4630。这项研究探索对晚期复发或难治性实体瘤患者口服RMC-4630单药治疗，这些实体瘤具有导致RAS-MAPK通路过度激活的特定突变/重排。
在2020年国际肺癌会议AACR-IASLC上报告了RMC-4630治疗KRAS突变的非小细胞肺癌Ⅰ期临床结果。试验共入组63例之前接受过标准治疗的晚期实体瘤患者，肺癌共有18例患者可评估。结果显示，接受RMC-4630治疗的KRAS突变肺癌患者的疾病控制率（DCR）为67%，KRAS G12C突变肺癌患者的DCR为75%。
②JAB-3068。这项研究旨在评估JAB-3068在晚期实体瘤成年患者中的安全性、耐受性、药代动力学和抗肿瘤活性的初步证据。JAB-3068是我国加科思公司第一个自主开发，也是全球第二个获得FDA批准进入临床开发的高效和高选择性SHP2抑制剂。
③TNO155。这是一项TNO155单药和联合egf816(nazartinib)在成人肿瘤患者的安全性和耐受性的研究。主要纳入晚期EGFR突变非小细胞肺癌、KRAS G12突变非小细胞肺癌、食管鳞状细胞癌（SCC）、头颈部SCC、黑色素瘤，但不排除在标准治疗后进展，或目前没有有效的标准治疗的ALK阳性患者。Nazartinib是诺华公司研发的第三代小分子口服EGFR不可逆抑制剂，目前处于Ⅱ期临床试验中。类似于AZD9291，Nazartinib也是氨基嘧啶结构，共价结合于EGFR催化域ATP结合位点边缘的C797，对T790M突变有很强抑制活性。
8、免疫治疗
目前，癌症免疫疗法是第四种最常见的癌症疗法，仅次于传统手术、放疗和化疗（包括分子靶向药物）。分为四大类：免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1抗体，CTLA-4抗体等）、肿瘤疫苗、非特异性免疫调节剂以及过继性免疫细胞治疗。
过继性免疫细胞（也称为细胞免疫）治疗，与传统疗法有很大的不同，使用自己的细胞没有明显副作用，可以与手术、放疗和化疗相结合。最近，研究人员还发现这些传统治疗手段的效果在很大程度上取决于患者自身的免疫状态，而预期免疫细胞治疗也会增强这三种治疗的效果，因而大大提高癌症患者的生存率。
PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂，如Pembrolizumab（K药）、Nivolumeb（O药）、T药等是目前研究较为广泛的一类免疫治疗。研究认为，相比其他驱动基因突变，ALK阳性患者从免疫治疗中获益较少。2020年CSCO指南表明，EGFR/ALK阳性的患者，尽管PD-L1表达水平可能较高，但单药免疫治疗疗效不佳。NCCN非小细胞肺癌临床实践指南2021.3版还增加了关于PD-1/PD-L1抑制剂治疗的禁忌症，其中包括ALK重排等预测无法获益的癌基因。
因此，免疫治疗的联合是目前探索的方向。从上述研究设计可以看到，PD-1/PD-L1抗体常常与化疗、抗血管生成药物相联合以达到增效的目的，另外，与细胞疗法的双免疫治疗也是研究的热点。从机制上，细胞疗法如嵌合抗原受体T细胞技术(CAR-T)以及T细胞受体(TCR)嵌合型T细胞(TCR-T)、TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）等是把肿瘤的特征“告诉免疫细胞”，让它们去定位肿瘤并造成杀伤；免疫检查点抑制剂是“解除”肿瘤对免疫的耐受/屏蔽作用，让免疫细胞重新认识肿瘤细胞，而对肿瘤产生攻击。联合治疗可能发挥更大的作用。
（1）免疫联合（6项）。联合方式分别为：K药联合溶瘤病毒Voyager-V1、K药联合GRN-1201、O药/K药联合CIMAvax、IMC-C103C单药/联合T药、特异性自体T细胞单药或联合K药、重组EphB4-HSA融合蛋白联合K药。
①K药联合溶瘤病毒Voyager-V1。这是一项K药联合VSV-IFN8-NIS治疗难治性非小细胞肺癌的Ⅰ期研究。溶瘤病毒是一种癌症免疫治疗方法，它利用天然的或是经过基因修饰的病毒制成，这类病毒可以在肿瘤细胞内选择性地复制，并杀死癌症细胞，而不伤害正常组织。Voyager-V1是基于Vyriad公司溶瘤水疱性口腔病毒和溶瘤麻疹病毒平台开发的主要候选药物，临床前研究显示其能够在癌细胞中引起炎症免疫反应。
②K药联合GRN-1201。这是一项探索GRN-1201/sargramostim联合K药治疗PD-L1+转移性非小细胞肺癌患者的Ⅱ期研究。允许纳入在FDA批准的标准治疗后病情进展的EGFR或ALK阳性患者。GRN-1201是一种基于肽的癌症疫苗。Sargramostim又名粒细胞-巨噬细胞集落刺激因子，有助于刺激免疫系统，增强对肿瘤细胞的反应。
③O药/K药联合CIMAvax。这项I/II期研究探索重组人EGF-rP64K/montanide ISA 51疫苗（CIMAvax）和免疫抑制剂联合的最佳剂量和副作用，并观察在非小细胞肺癌或转移性头颈鳞癌患者的疗效。
CIMAvax也称古巴疫苗，是一种治疗型疫苗，其作用机理通过注射抗EGF的特殊抗体，减弱EGF与癌细胞表面受体的结合而阻止癌细胞磷酸化进程，细胞内链条被抑制和阻断。而EGFR未被激活，就阻止了细胞内信号传输，癌细胞内部功能被抑制，阻止其繁殖。弱化癌细胞新生血管机制，而增强癌细胞的凋亡速度。简言之，CIMAvax疫苗可能有助于减缓和阻止肿瘤生长，帮助患者稳定病情，增长存活时间。联合O药或K药可能有更好的效果。
④IMC-C103C单药/联合T药。该研究探讨IMC-C103C（T细胞重定向剂）单药/联合T药治疗HLA-A*0201阳性的晚期MAGE-A4阳性癌症。IMC-C103C是Immunocore公司利用其独特技术平台研发的一种针对癌症的T细胞受体药物，是一款靶向黑色素瘤相关抗原A4（MAGE-A4）的ImmTAC分子。它由亲和增强的T细胞受体和一种靶向CD3的抗体片段两部分组成，一端可以识别已经确认的抗原，另一端可以激活T细胞表面的CD3受体，这样，ImmTAC就架起了癌症细胞和T细胞之间的一座桥梁，形成免疫突触，从而高效、特异性地激活T细胞杀伤肿瘤细胞。
⑤自体T细胞单药或联合K药。这是一项特异性自体T细胞（GSK33777794）单药或联合K药治疗NY-ESO-1/LAGE-1a阳性晚期非小细胞肺癌的Ⅱ期研究。Adaptimmune公司开发的NY-ESO靶向T细胞疗法已经获得了FDA授予的孤儿药资格，适应症为软组织肉瘤。NY-ESO-1和LAGE-1a抗原是在多种肿瘤类型中存在的肿瘤相关蛋白，被认为是能够用于肿瘤免疫治疗的理想靶抗原。研究人员认为，这种自体基因修饰T细胞（GSK33777794）有望用于治疗具有一定HLA-A表达的NY-ESO-1/LAGE-1a阳性肿瘤。K药与GSK33777794联合使用可能进一步改善疗效。
⑥重组EphB4-HSA融合蛋白联合K药。这是一项关于重组EphB4-HSA融合蛋白联合K药在转移性非小细胞肺癌或复发或转移性头颈部鳞状细胞癌的Ⅱ期研究。重组EphB4-HSA融合蛋白可能通过阻断某些细胞生长所需的酶来阻止肿瘤细胞的生长。K药可能干扰癌细胞的生长和转移能力。两药联合治疗有可能增效。
（2）免疫单药治疗（2项）。分别为GEN-011自体过继细胞治疗和AST-VAC2疫苗。
①GEN-011自体过继细胞治疗。GEN-011是Genocea公司正在开发的一种用于治疗成人晚期实体瘤的研究性、个性化的新抗原过继性细胞免疫疗法。Genocea开发的专有工具，称为ATLAS™平台可用于鉴定出与特异性突变对应的新生抗原，并利用这些抗原刺激患者自身的免疫细胞，然后筛选出对这些抗原产生反应的T细胞，并排除抑制性多肽的存在，最后扩增这些自体T细胞回输给患者，以达到对肿瘤细胞的杀伤作用。
GEN-011与TIL疗法或TCR疗法相比，具有以下优势：
（a）可能存在较高的免疫原性和疗效；
（b）不包括抑制性多肽成分；
（c）包括多个抗原特异性T细胞，可扩大抗肿瘤作用并减轻肿瘤逃逸风险；
（d）使用非工程自体细胞可以提高安全性、加速生产速度同时降低成本。
②AST-VAC2疫苗。这是一项针对非小细胞肺癌患者的AST-VAC2疫苗的研究(针对hTERT蛋白的免疫治疗)。AST-VAC2是Asterias公司开发的一种同种异体树突状细胞肿瘤疫苗。树突状细胞在免疫系统中的功能是将抗原递呈给淋巴细胞，从而激活淋巴细胞的免疫反应。hTERT蛋白在大多数癌症（包括造血组织和实体肿瘤）广泛表达，在延长肿瘤细胞的生存期方面有重要作用。研究显示，hTERT具有免疫原性，被认为是可以用于激发抗肿瘤免疫的通用肿瘤相关抗原。因此，AST-VAC2疫苗具有广谱性的潜质，可能用于多种类型癌症的治疗。
除了以上临床试验透露出的信息，在ALK阳性患者的免疫治疗方面，经临床前和临床研究，目前研究人员在ALK抑制剂联合PD-1/PD-L1抗体［如：洛拉替尼/Avelumab(NCT02584634)、阿来替尼/T药(NCT02013219)］、ALK新抗原和ALK疫苗、针对ALK的CAR-T细胞治疗等方面也已经取得了一些进展（详见将于近期发表的《ALK阳性相关癌症的免疫治疗进展》一文），可以预见的是，这些前沿的研究将逐步转化为临床。
总结和展望
ALK阳性非小细胞肺癌耐药机制的复杂性常常导致现有靶点抑制剂的失效，使得疾病出现进展，因而以指南、专家共识为基础，将精准治疗（如针对耐药机制、耐药突变给予治疗，研发靶向肿瘤细胞的ADC等药物，及适合ALK阳性患者的免疫治疗等）和联合治疗（如联合旁路抑制剂、抗血管生成药物、以传统化疗为基础的联合等）相结合、不断研发新一代ALK抑制剂、合理安排用药方案、适时采取局部治疗等策略以延缓耐药的产生显得十分重要。以上针对ALK阳性癌症二线及后线治疗的一系列临床研究体现了在肿瘤专业领域综合治疗、全程管理的理念和方向。
2021年是值得期待的一年，除了以上临床试验的进一步推进，以下可能是新的热点：
1、ALK新一代靶向药TPX-0131。Turning Point Therapeutics公司将在今年第一季度提交该药的新药临床申请。TPX-0131可抑制包括洛拉替尼在内的多种ALK-TKI引起的耐药突变，经临床前研究显示，TPX-0131对临床上多种难治性复合突变（G1202R+L1196M、G1202R+L1198F、G1202R+C1156Y、L1196M+L1198F）和G1202R单一突变均具有明确的抗肿瘤活性，有望作为ALK-TKI的4代药研发。
2、ALK相关免疫研究进一步深入。如：ALK新抗原、ALK疫苗等。
3、联合治疗开拓新的模式。据悉，中国科学院肿瘤医院将在今年开展西达本胺(去乙酰化酶抑制剂)联合信迪利单抗(PD-1抑制剂)治疗晚期难治性非小细胞肺癌的前瞻性、多队列Ib/II期临床研究，其中一个队列将纳入在标准靶向治疗进展后（既往未接受化疗或免疫治疗）的ALK阳性患者。
“道阻且长，行则将至。行而不辍，未来可期”，衷心希望ALK临床试验取得成功，更多新药、新的治疗方法能造福广大患者。
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(责任编辑：佳学基因)
