【佳学基因检测】基因检测揭示精神病患者基因突变的致病性

致病基因鉴定基因解码建立了基因突变与人体必需的功能蛋白的联系

SLCO1B1（溶质载体有机阴离子转运蛋白家族成员1B1）基因编码的OATP1B1（有机阴离子转运多肽1B1）蛋白的变体与转运功能的改变有关，这可能使患者对他汀类药物治疗产生不良药物反应。精神科疾病的致病基因鉴定基因解码了六种在精神病患者中发生的罕见SLCO1B1单核苷酸变体（SNVs）对OATP1B1蛋白表达和功能的影响。基因解码基因检测对9381名一生中至少有一次精神病发作的个体进行了外显子测序。通过PHRED缩放的综合注释依赖（CADD）评分和Ensembl变异效应预测器对SLCO1B1 SNVs进行了注释。对PHRED缩放CADD评分>10且预测为错义变异的SNVs进行了体外功能研究。为了估计变体可能导致的转运活性变化，测量了表达OATP1B1的HEK293细胞中2',7'-二氯荧光素（DCF）的转运情况。根据这些发现，还进行了罗苏伐他汀和雌酮硫酸盐的额外测试。使用液相色谱串联质谱法（LC-MS/MS）对粗膜组分中的OATP1B1含量进行了定量。

研究人群中共发现六种罕见的SLCO1B1错义变体，分别位于跨膜螺旋3：c.317T>C（p.106I>T）、胞内环2：c.629G>T（p.210G>V）、c.633A>G（p.211I>M）、c.639T>A（p.213N>L）、跨膜螺旋6：820A>G（p.274I>V）和C末端：2005A>C（p.669N>H）。在这些变体中，SLCO1B1 c.629G>T（p.210G>V）导致体外功能丧失，完全抑制了DCF、雌酮硫酸盐和罗苏伐他汀的摄取，并将膜蛋白表达降低至参考OATP1B1的31%。在六种罕见的错义变体中，SLCO1B1 c.629G>T（p.210G>V）导致OATP1B1转运功能的丧失，并严重降低了膜蛋白的丰度。携带SLCO1B1 c.629G>T的个体可能对OATP1B1底物药物的药代动力学变化敏感，并可能增加诸如他汀类药物相关的肌肉骨骼症状等不良药物反应的风险。

致病基因鉴定基因解码的立项依据

他汀类药物是世界上最常见的处方药之一，用于降低低密度脂蛋白胆固醇浓度和预防心血管疾病。溶质载体有机阴离子转运体家族成员1B1（SLCO1B1）基因编码有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1），这是一种跨膜蛋白，参与他汀类药物和其他化合物从血液向肝细胞的转运。

SLCO1B1中的单核苷酸变异（SNVs）与转运体功能受损有关，这可能改变他汀类药物的全身暴露。因此，这可能使患者容易出现包括他汀类药物相关的肌肉骨骼症状（SAMS）甚至横纹肌溶解在内的不良药物反应，从而影响他汀类药物的依从性和他汀类疗法的长期有效性。心血管疾病是精神分裂症患者过量死亡的主要原因之一。抗精神病药物，特别是第二代抗精神病药物，如氯氮平和奥氮平，可诱发包括血脂异常在内的代谢异常。因此，他汀类药物通常开具给患有精神疾病的患者。

美国食品药品监督管理局（FDA）和欧洲药品管理局（EMA）认识到OATP1B1变异在药物安全性中的重要性，并为研究药物转运体在药物开发中对药代动力学的影响提供了指南。

药物遗传学研究一直受到样本量小的困扰，在探索罕见遗传变异时，找到足够大的患者群体通常很困难。SLCO1B1的罕见变异未列入基因检测数据库中，而基因解码提供了跨越这一鸿沟的解决方案，尽管它们对药物安全性的影响可能与常见变异的影响一样重要。从大量全外显子组测序数据中解读遗传变异仍然是一个挑战，需要在生物层面探索已确定的变异之前，使用计算工具来预测药物遗传变异的功能影响。有各种算法可用于预测编码变异的功能影响，这些算法使用标准标准和评分指标或机器学习方法。对计算机评估的变异进行生物学评估是必要的，以生成可临床操作的建议。

佳学基因解码研究了9381名精神疾病患者中发生的罕见SLCO1B1单核苷酸变异（SNVs）的潜在临床相关性。这些变异是根据PHRED缩放的综合注释依赖（CADD）评分算法和Ensembl变异效应预测器（VEP）对错义变异的计算机预测损害性选择的，用于体外表达和功能性实验。在过表达OATP1B1的HEK293细胞中进行了细胞摄取研究，并使用基于液相色谱串联质谱（LC-MS/MS）的定量靶向绝对蛋白质组学（QTAP）分析量化了粗膜部分HEK293细胞中OATP1B1变异蛋白的数量。致病基因鉴定基因解码的结果为SLCO1B1 c.317T>C（p.I106T）、c.629G>T（p.G210V）、c.633A>G（p.I211M）、c.639T>A（p.N213K）、c.820A>G（p.I274V）和c.2005A>C（p.N669H）变异提供其致病性的结构与功能注释，从而进一步验证了基因检测的科学性。