【佳学基因检测】基因检测找到智力障碍、肌张力低下和癫痫的共同原因

天赋基因检测导读：

15 名 DEAD-box 基因 EIF4A2 具有单等位基因或遗传性双等位基因变异的个体被鉴定患有整体发育迟缓、智力障碍、肌张力低下、癫痫和大脑结构异常。在果蝇中，EIF4A2 的单等位基因变异导致变异特异性行为和发育缺陷，继发于功能丧失和功能获得机制。真核起始因子-4A2 (EIF4A2) 是一种 ATP 依赖性 RNA 解旋酶，是 DEAD-box 蛋白家族的成员，可识别 mRNA 的 5ʹ 帽结构，允许 mRNA 与核糖体结合，并在 microRNA 中发挥重要作用。调节基因抑制。在《影响人类智力行为活动的基因》里，佳学基因收录了来自 14 个家庭的 15 名患者，他们患有全面性发育迟缓、智力障碍、肌张力减退、癫痫和大脑结构异常，所有这些人都具有极其罕见的 EIF4A2 新生单等位基因变异或遗传性双等位基因变异。神经变性主要发生在具有双等位基因变异的个体中。分子模型预测这些变异将扰乱关键蛋白质域的结构相互作用。为了确定 EIF4A2 变体的体内致病性，天赋基因解码基因检测检查了果蝇（果蝇）中的单等位基因变体，并鉴定了变体特异性的行为和发育缺陷。 EIF4A2 的果蝇同源物是 eIF4A，它是十肢麻痹 (dpp) 信号传导的负调节因子，可调节胚胎模式、眼睛和翅膀的形态发生以及干细胞身份确定。人类智力行为的基因解码的功能丧失 (LOF) 挽救实验证明了 eIF4A 缺失诱导的蛹致死表型，而人类 EIF4A2 野生型 (WT) cDNA 表达可完全挽救这种幼虫致死表型。相比之下，EIF4A2 变异 cDNA 未能或不完全挽救致死性。总体而言，基因解码基因检测的研究结果表明，EIF4A2 变异会导致遗传性神经发育综合征，其潜在机制包括 LOF 和功能获得。

智力障碍、肌张力低下和癫痫经过基因解码基因检测找到共同的原因

神经发育障碍 (NDD) 包括自闭症、癫痫和智力障碍 (ID) 等高度普遍的疾病，仅智力障碍 (ID) 就影响全球人口的 1%–3%。神经发育障碍 (NDD) 的特点是大脑发育和成熟发生改变，从而导致损伤。越来越多的证据表明，大多数神经发育障碍 (NDD) 继发于遗传病因，并且每年发现的疾病相关基因数量不断增加。

在已知的神经发育障碍 (NDD) 相关基因中，有几个基因编码 Asp-Glu-Ala-Asp (DEAD)-box 家族的成员，该家族由 50 个使用 ATP 水解的高度保守的 RNA 解旋酶组成解旋 RNA 的二级结构。DEAD-box 蛋白由两个解旋酶结构域、一个 DEAD-box 基序和一个用于 ATP 结合和水解的保守 Q 基序组成。DEAD-box 蛋白在大脑发育中发挥不同的作用从神经发生的调节、WNT（无翅相关整合位点）信号转导到蛋白质翻译的全局抑制和 mRNA 周转中核糖核蛋白加工体缺陷。DDX3X (MIM: 300160)、DDX6 (MIM: 600326)、DHX30 (MIM: 616423)、DDX54 (MIM: 611665)、DHX34 (MIM: 615475) 和 DHX16 (MIM: 603405) 与智力障碍 (ID) 综合征相关，并且 DDX3X 中的致病性变异单独解释女性智力障碍 (ID) 的 1%–3%。在唐氏综合症 (MIM: 190685) 个体的胎儿大脑中发现 DEAD-box- Protein-72 和 DEAD-box- Protein-1 的表达降低，唐氏综合症是一种神经发育障碍 (NDD)，其特征是大脑形态异常，这表明 DEAD-box 蛋白对于早期大脑发育过程中的生长和分化至关重要。总之，编码 DEAD-box 蛋白的基因中存在致病性变异的受影响个体具有一系列临床表型和疾病严重程度，包括智力障碍 (ID) 、肌张力低下、癫痫发作和可变的大脑结构异常。

普遍表达的 DEAD-box 蛋白之一是由 EIF4A2 (MIM: 601102) 编码的真核起始因子 4A2，它是 eIF4F 复合物的一部分，与 mRNA 的 5ʹ 帽结合以促进蛋白翻译起始。13,14 EIF4A2 是蛋白质翻译、mRNA 5ʹ帽结构识别以及 mRNA 与核糖体结合的重要调节因子。EIF4A2 在 microRNA 调节的基因抑制中也发挥着重要作用。与其同类 DEAD-box 蛋白类似， DDX6、EIF4A2 通过与 CCR4-NOT 复合物相互作用来改变聚腺苷酸化。 EIF4A2 与 CCR4-NOT 复合物结合可抑制 CNOT7 去腺苷酸化并增加相关 mRNA 的多腺苷酸化。该途径对于神经发育过程非常重要，致病性 DDX6 (MIM: 600326) 和 CNOT1 (MIM: 604917) 变异体与 ID、肌张力低下和癫痫症相关。

EIF4A2从无脊椎动物到脊椎动物都高度保守，并且在所有组织中高度表达，尤其是在大脑和骨骼肌中。在猪骨骼肌中，EIF4A2 表达在整个胚胎和新生儿发育过程中增加，并受到 MyoD 的调节。细胞分析表明，MyoD 与 EIF4A2 启动子结合，并在肌生成过程中增加 EIF4A2 转录。在非洲爪蟾胚胎中，EIF4A2 对于神经元发育至关重要。诱导并导致神经折叠调节基因的上调。除了脊椎动物发育之外，无脊椎动物同源物也是发育过程的关键介质。在果蝇（果蝇）中，同源物是 eIF4A，与 EIF4A2 基因有 89% 相似。先前的果蝇研究表明，eIF4A 负向调节 TGF-β/BMP 通路直向同源物（dpp），并导致 Smad 降解。在果蝇中，dpp 信号传导调节胚胎模式、眼睛和翅膀的形态发生以及干细胞身份。脊椎动物中，TGF-β/BMP 信号传导对于神经元分化、发育和功能至关重要。与这些重要作用一致，TGF-β/Smad 信号传导失调与广泛的人类神经和神经发育表型有关。

智力发育障碍基因检测收录了来自 14 个家族的 15 名个体的基因检测结查，他们患有极其罕见的 EIF4A2 变异，并表现出一系列 NDD，包括整体发育迟缓 (GDD) (9/15)、智力障碍 (7/15)、张力减退 (14/15)、癫痫 ( 11/15）和大脑结构改变（10/15）。在这 15 个个体中，10 个具有从头 EIF4A2 错义变异，两个具有从头移码变异（种系和嵌合体，各一个），一个具有双等位基因单氨基酸缺失，两个兄弟姐妹是移码变异的复合杂合子。先前报道了针对个体 2 p.Asp37del 鉴定的纯合变体。为了确定 EIF4A2 变体在体内的致病性和拯救潜力，神经科基因解码基因检测检查了四种从头 EIF4A2 错义变体，c.647C>T (p .Thr216Ile)、c.728C>T (p.Thr243Ile)、c.1032G>C (p.Leu344Phe) 和 c.1091G>A (p.Gly364Glu)，在果蝇中并鉴定出变体特异性行为和发育缺陷。功能丧失 (LOF) 挽救实验证明了 eIF4A 缺失诱导的蛹致死表型，而人类 EIF4A2 野生型 (WT) cDNA 表达可完全挽救这种幼虫致死表型。相比之下，EIF4A2 变异 cDNA 未能或不完全挽救致死性。总之，体内功能研究结果表明，EIF4A2 变体通过 LOF 和功能获得 (GOF) 机制导致综合征性神经发育障碍 (NDD)。

(责任编辑：佳学基因)