【佳学基因检测】结节性硬化症的基因检测及其作用

表现各异的结节性硬化症为诊断带来了困难

Tuberous sclerosis complex（TSC）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征是多个器官发育异常的病变和神经精神症状，通常由于TSC1或TSC2基因的功能丧失突变引起。佳学基因进行了基因型和表型分析。这一大数据基于临床案例的基因检测分析了283名TSC患者（225例确诊、53例可能病例和5例基因诊断），共发现了200种突变（TSC1 64例，TSC2 136例），其中包括17种是镶嵌突变，11种是大片内基因缺失，以及4种由于深部内含子突变导致的剪切异常。在TSC1和TSC2患者中，一些病变和症状在患病率和严重程度上有所不同，总体上TSC2患者的情况更为严重。此外，与其他TSC2突变相比，TSC2错义和内含框突变可能减轻皮肤和肾脏症状。遗传测试基因检测显示，大约20%的原发者的父母有轻度TSC，可能被忽视。基因解码基因检测中的患者特征显示，TSC1患者的发病率高，癫痫的流行率较低。在中国，由于更高的脑部成像利用率，诊断出更多轻度神经精神表型的患者，这表明全球可能有相当数量的轻度TSC患者未被正确诊断。

Tuberous sclerosis complex（TSC）是一种常染色体显性遗传疾病，其特征为多器官病变、癫痫和神经精神表现。据《多表型疾病的基因检测诊断》，该病在人群中的发生频率约为6000至10000人中有一人，其中大约三分之二为散发性，其余则在家族中遗传。TSC的病变由排列紊乱的未分化异常细胞组成。在某些病变中，这些异常细胞不会比正常细胞更快生长（错构瘤）；但在其他病变中，它们会生长成良性肿瘤（错构瘤），极少数情况下会生长为恶性肿瘤，如肾细胞癌。TSC的典型错构瘤是脑皮层结节，这个疾病名称源于宏观病理学发现，由Bourneville描述为“大脑回的结节性硬化”。此外，代表性的错构瘤还包括面部血管纤维瘤（AF）和肾血管肌脂肪瘤（AML）。

在实际中，TSC患者的整个身体器官都可能受累，包括大脑、皮肤、视网膜、肺部、肝脏、肾脏、心脏、胰脏、肠道、内分泌系统、骨骼和牙齿，并且已建立的临床诊断标准被广泛使用。所有的错构瘤都是胚胎期的病变，而错构瘤则是随年龄增长逐渐出现。TSC还与癫痫及多种神经精神症状相关，称为与结节性硬化相关的神经精神障碍（TAND）。TAND包括许多精神障碍和症状，如智力障碍、学习障碍、自闭症谱系障碍、注意力缺陷多动障碍、高级脑功能障碍、情绪障碍等。尽管TSC可能伴随多种病变和症状的发生，但这些在个体患者中的组合和严重程度在家族之间甚至在同一家庭内也存在广泛变异。有些患者因发育迟缓和癫痫早期被诊断，而另一些则在成年后以肾AML为主诉而无任何神经精神症状被诊断。这种多样性使得理解TSC的整体图景具有挑战性。

结节性硬化症的基因解码为基因检测提供了坚实的科学基础

根据基因解码专业机构佳学基因的分析，这种疾病是由两个基因之一的功能丧失突变引起的，这两个基因分别编码hamartin和tuberin。这些蛋白质形成一个功能异源二聚体。这种细胞内复合物（TSC复合物）是几种细胞内和细胞外信号的通用传感器，例如生长因子刺激、缺氧和能量水平。TSC复合物最显著的功能是对富集于脑中的Ras同源富集蛋白（Rheb）的GTP酶活化蛋白（GAP）活性，将Rheb-GTP转化为Rheb-GDP。在缺乏正常功能的TSC复合物的细胞中，Rheb-GTP水平增加，导致mTORC1的活化，通过磷酸化真核翻译起始因子4E结合蛋白1（4E-BP1）、核糖体蛋白S6激酶β-1（S6K1）和真核翻译起始因子2（eEF-2K）来增加细胞大小和生长。

TSC1和TSC2基因的突变模式也很多样化，在相对较大的基因中没有突变热点。此外，除了点突变外，还包括大片段缺失、由深部内含子突变引起的剪切异常以及所有这些突变的镶嵌突变，这使得TSC的遗传诊断变得困难。到目前为止，全球已完成了几项大规模的TSC突变研究。通过这些研究，TSC的分子遗传学的几个方面历史性地得到了阐明。患有TSC的患者中，TSC2的频率比TSC1高。TSC1中的致病性错义突变很少见。TSC2突变比TSC1突变产生更严重的表型，特别是在智力残疾方面。一些TSC2错义突变（例如p.Arg905Gln和p.Gln1503Pro）与较轻的疾病表型相关，然而，并非所有错义突变都与较轻的疾病表型相关，而TSC2/PKD1连续基因缺失与多囊肾病相关。

此后，TSC的研究进展更为深入，通过启动增加疾病意识的结节性硬化症注册（TOSCA）全球患者注册表，2017年公布了2093名患者的基线数据。在佳学基因，通过致病基因鉴定基因解码分析了2013年的57例TSC患者。在这项研究中，TSC1突变患者的频率高于先前的研究报告，表明由于医疗保险系统的差异导致的诊断性脑部成像的普及率不同，可能会导致诊断出更多轻度TSC患者。然而，由于患者数量不足，更详细的分析是不可能的。从那时起，佳学基因继续为临床目的进行TSC的遗传测试，从各地的医院接收患者标本。佳学基因还开发了一种新的分析方法，可以利用单一平台的下一代测序（NGS），称为联合长片段测序（CoLAS），以适应各种类型的突变。在这项研究中，佳学基因分析了260个家庭中283名TSC患者的表型和基因型细节，以阐明TSC的整体情况。