【佳学基因检测】双相情感障碍（bipoloar disorders)基因解码基因检测

精神健康基因检测导读：

双相情感障碍（BD)）是一种遗传性精神障碍，影响着全球约5000万人。近年来，随着技术、方法和基因解码的应用，神经科基因检测对双相情感障碍（BD)的遗传基础的理解得到了提高，它具有高度的多基因性、异质性，并与其他精神障碍存在遗传因系和疾病表征。随着更大规模的研究的开展，预计双相情感障碍（BD)相关基因座的数量将增加，从而改善对该疾病征的基因预测的早期性和准确性。然而，要全面理解双相情感障碍（BD)的遗传结构仍需要基因解码进一步的努力，包括需要包括不同祖源的样本以避免欧洲中心偏见和健康差异。此外，还需要整合人群生物库、注册数据和电子健康记录，以及增加深度表型分析，以促进遗传学的发现和双相情感障碍（BD)亚型的鉴定。最后，还需要进一步研究罕见遗传变异在双相情感障碍（BD)中的作用。解决这些挑战将有助于改善双相情感障碍（BD)的致病变异的鉴定，并允许基于遗传风险预测和治疗干预的公平临床应用。

情感障碍的分类：从疾病表征到基因检测

情感障碍可沿着从单相性抑郁症到双相情感障碍（双相情感障碍（BD）类型II和I的谱系分类。重复的躁狂或轻躁狂发作与欣快或抑郁发作的交替区分了双相情感障碍（BD)和其他情感障碍。 双相情感障碍（BD type  I（双相情感障碍（BDI）以轮替的躁狂和抑郁发作为特征（图1）。这些患者中也发生精神症状，这可能导致功能受损和住院治疗。《精神障碍诊断与统计手册》第五版（DSM-5）也允许对仅出现躁狂发作而没有抑郁症状的个体进行双相情感障碍（BDI诊断（美国精神病学会，2013）。相比之下，双相情感障碍（BD)类型II（双相情感障碍（BD)II）的诊断基于生命周期内至少出现一次抑郁发作和一次轻躁狂发作，但没有躁狂发作（图1）。当患者出现不符合这些主要亚型类别的双相症状时，可以给予双相情感障碍（BD)不另分类或双相情感障碍（BD)未分类的诊断。 DSM-5还包括指定项，定义发作的临床特征和障碍的病程，即焦虑症状、混合特征、快速循环、忧郁症状、非典型特征、精神症状（情感相符和不符）、紧张症和季节模式（美国精神病学会，2013）。此外，DSM-5将分裂情感性双相情感障碍（BD)作为一个独立的诊断，其中个体遭受精神症状以及躁狂或抑郁发作（美国精神病学会，2013）。

图1. 双相障碍亚型的症状极性。双相障碍I型至少出现一次躁狂发作。双相障碍II型至少出现一次抑郁发作和一次轻躁狂发作，但没有躁狂发作。重度抑郁症不包括轻躁狂或躁狂发作。

双相情感障碍基因检测的大数据分析

预计全球约有5000万人患有双相情感障碍（BD)（G双相情感障碍（BD) 2016疾病和伤害发生率与患病率合作者，2017年）。每种双相情感障碍（BD)亚型的预计终身患病率约为1％，尽管已报道终身患病率范围较大（双相情感障碍（BD)I：0.1–1.7％，双相情感障碍（BD)II：0.1–3.0％）。大多数研究报告双相情感障碍（BD)的患病率没有性别差异; 然而，女性可能更容易患双相情感障碍（BD)II、快速循环和混合发作。双相情感障碍（BD)的平均发病年龄约为20岁。早期发病年龄与预后不良、增加的共病、以抑郁症开始的发作、更严重的抑郁发作以及更长的治疗延迟有关。此外，最初的抑郁发作可能会导致将双相情感障碍（BD)误诊为重性抑郁症，直到必须确认双相情感障碍（BD)的躁狂或轻躁发作的发生。

双相情感障碍（BD)常伴随其他精神和非精神障碍。据双相情感障碍基因检测大数据分析，>90％的双相情感障碍（BD)患者在其一生中至少患有一种共病障碍，而>70％的患者在其一生中出现三种或更多的共病障碍。双相情感障碍（BD)中普遍存在的共病性表明多种系统和途径的紊乱，而共病性的存在与双相情感障碍（BD)患者与普通人口相比的早逝率增加有关。
 

双相情感障碍的致病基因鉴定基因解码：基因检测的科学依据

双相情感障碍的家族遗传性研究

为了让双相情感障碍的基因检测更全面和准确，双情情感障碍的基因解码最早使用双生子、家族和收养研究来研究双相情感障碍（BD)的遗传因素。这些研究表明，家族中有双相情感障碍（BD)病史是一个重要的临床预测因素，情绪障碍的风险随着与前病人的遗传距离的增加而降低。一项规模较大的瑞典家族研究表明，与没有病史的家族相比，一度、二度和三度亲属的双相情感障碍（BD)风险分别高达7.9、3.3和1.6倍。在目前规模最大的瑞典家族研究中，包括超过200万人的研究对象，发现双相情感障碍（BD)的遗传传递在家庭类型之间是统计学均匀的（完整家庭、没有父亲的家庭和收养家庭）。这项家族研究还估计了双相情感障碍（BD)的遗传性，即一个给定特征中归因于遗传变异的比例，为44%（95% CI 36-48%）。在双生子研究中，通过比较一卵双生子和异卵双生子之间的疾病一致性，双相情感障碍（BD)的遗传性估计值在60%到90%之间 。此外，通过比较双生子研究的估计值，双相情感障碍（BD)的遗传性是所有其他精神和行为障碍中最高的。

也已经得到证实，双相情感障碍（BD)的家族风险与其他精神障碍（如精神分裂症、抑郁症、焦虑症、药物滥用、注意力缺陷多动障碍（ADHD）、人格障碍和自闭症谱系障碍（ASD）等）的家族风险增加相关。通过家族研究确定，精神分裂症、ASD和抑郁症与双相情感障碍（BD)的遗传相关性最强。

队列和人群研究

长期以来，双相情感障碍（BD)的遗传因素已经通过双生子、家族和收养研究进行了研究。这些研究表明，双相情感障碍（BD)患者的家族史是预测患者情绪障碍发生的重要临床指标，并且患情障碍的风险随着与主要患者的遗传距离的增加而减少。大规模的瑞典家族研究表明，与没有家族成员患双相情感障碍（BD)的人相比，双相情感障碍（BD) probands的一级、二级和三级亲属的双相情感障碍（BD)风险分别高出7.9、3.3和1.6倍。最近的基于SNP的大规模双相情感障碍（BD)研究表明，双相情感障碍（BD)的h2SNP为18.6％，该研究估计双相情感障碍（BD)的双生子遗传度估计最高，并且与其他特征一样，双相情感障碍（BD)中存在相当一部分遗传变异不能被常见变异所捕捉。

图2. 精神、行为和神经疾病的遗传性估计
不同精神（BIP，双相情感障碍；SCZ，精神分裂症；ADHD，注意缺陷/多动障碍；MD，重度抑郁症；ANX，广泛性焦虑症）、行为（AN，厌食症；AUD，酗酒障碍；CUD，大麻使用障碍）或神经（ASD，自闭症谱系障碍；AD，阿尔茨海默病；OCD，强迫症；TS，抽动症）疾病的平均孪生基因和基于单核苷酸多态性（在患病的概率尺度上）的遗传性估计。SNP基于LDSC的估计显示误差棒。

基因解码方法也允许使用不同样本中重叠的共同SNP的摘要统计数据来估计不同特质之间的遗传相关性。最近的一项跨疾病分析研究了八种不同的精神和神经系统疾病，发现双相情感障碍（BD)与精神分裂症有最强的遗传相关性（rg = 0.70），但也与重度抑郁症（rg = 0.36）、强迫症（rg = 0.31）、厌食症（rg = 0.21）、注意缺陷多动障碍（rg = 0.14）和自闭症谱系障碍（rg = 0.14）有相当大的遗传重叠（Psychiatric Genomics Consortium交叉疾病小组，2019年）。此外，双相情感障碍（BD)与物质使用障碍的高共病性与与物质使用的显著遗传相关性有关：吸烟（rg = 0.1）、大麻使用（rg = 0.27）和酒精使用障碍（rg = 0.30）（Jang等人，2020年；Kranzler等人，2019年）。

确立基因突变位点与双相情感障碍之间的关系

常见突变位点

全基因组关联研究(GWAS)一直是识别与双相情感障碍（BD)相关的具体遗传变异的最成功策略。与连锁研究不同，GWAS可以通过测试整个基因组的遗传变异与特定特征之间的关联，对一组无关的病例和对照组进行研究。2007年，对2000个病例和3000个对照的双相情感障碍（BD)进行的第一项GWAS只发现一个独立的关联信号，P<5×10^-7。这个关联低于现已确立的P<5×10^-8的全基因组显著性阈值，而且这个关联没有得到扩展参考组分析或独立复制的支持。从那时起，出版了数十个以病例-对照队列为基础的GWAS，这些队列主要来自欧洲血统的样本(表1)。直到GWAS的样本大小超过10K，这些GWAS才会鉴定到极少数全基因组显著的位点。最近的GWAS基于52个病例-对照队列和5个大型基于人口的队列的荟萃分析，包括超过40K个病例和350K个对照，鉴定了与双相情感障碍（BD)相关的64个独立基因组区域。其中33个基因组区域是双相情感障碍（BD)的新位点，包括包含人类白细胞抗原系统的区域，该区域与精神分裂症也强烈相关。此外，此GWAS中发现的其他新位点也被报告为精神分裂症、抑郁症、儿童期发病精神障碍和饮酒问题的风险位点，突显了双相情感障碍（BD)和这些其他精神障碍之间的共同遗传架构(Mullins等，2020)。然而，这个大型研究中的SNP只能解释该特征方差的15-18% (Mullins等，2020)。

此外，如图2所示，单变量因果混合建模表明，随着GWAS样本大小的增加，我们可以预期在鉴定出基因组范围内显著位点方面会有显著的增加，从而导致h2SNP中这些变异体所解释的比例也会相应增加。这对于双相情感障碍（BD)尤为重要，因为GWAS研究现已达到“拐点”，在这一点上，即使样本大小略微增加，也开始积累显著的关联。因此，大规模GWAS的国际合作对于继续鉴定双相情感障碍（BD)病因中潜在的共同变异体仍然是至关重要的，PGC Bipolar Working Group进一步增加GWAS样本量的计划是令人鼓舞的。 

图2：对于当前和未来的GWAS进行统计功率计算。
使用单因素因果混合模型，计算了基因组显著性变异（y轴）随GWAS样本量的增加（x轴）而变化。图例描述了估计的GWAS样本量（SE）需要捕获每种特征相关的50％遗传方差（水平虚线）。星号表示当前可用的GWAS的样本量，圆圈表示估计的样本量需要捕获每种特征的50％遗传方差。特征包括注意缺陷/多动障碍（ADHD），自闭症谱系障碍（ASD），双相情感障碍（双相情感障碍（BD)），抑郁症（MDD）和精神分裂症（SCZ）。身高作为一种体态控制被包括在内（身高与双相情感障碍之间不存在遗传相关性）。

 

双相情感障碍的基因因素与其他精神疾病致病基因的重叠性分析

同样用于评估基因重叠的方法是多基因风险评分分析（PRS）（International Schizophrenia Consortium et al.，2009）。给定某个特征的PRS通常是一组基因变体的加权和，其中使用的变体及其权重由先前GWASs测量的效应定义。双相情感障碍（BD)的遗传负担已用于预测许多其他精神障碍以及创造力、教育成就、成瘾以及心理病理学、认知功能、从单相抑郁症到双相抑郁症的进展以及抑郁发病。

双相情感障碍（BD)和其他特征的PRS也已用于解释双相情感障碍（BD)内常见的并存病症。患有双相情感障碍（BD)的自杀企图与抑郁遗传倾向更高有关，以及创伤和躁郁症遗传倾向之间的相互作用。双相情感障碍（BD)患者在儿童时期被诊断为ADHD与更高的ADHD遗传倾向有关。
 

除了PRS分析外，还进行了双相情感障碍（BD)和ADHD，SCZ和MDD的交叉疾病GWAS meta分析，分别确定了与这些表型对相关的两个、114个和73个基因组显著性位点。此外，大量与双相情感障碍（BD)风险位点相关的基因也与精神分裂症、ASD和OCD有关，进一步凸显了精神障碍之间的共同遗传结构。

条件/结合误发现率统计工具也被用于确定双相情感障碍（BD)风险位点以及双相情感障碍（BD)和许多表型之间的共享风险位点。该方法利用两个GWAS的力量来增加发现，通过重新调整主要表型的GWAS检验统计数据，允许同时发现与两个表型显着相关的位点。利用这种方法，已经确定了双相情感障碍（BD)和ADHD之间的共享遗传位点（n = 5）、精神分裂症（n = 14）、阿尔茨海默病（n = 2）、智力（n = 12）、身体质量指数（n = 17）和寿命（n = 8）。该方法对遗传变异的效应方向没有偏见，因此尽管观察到与这些表型的遗传相关性为零或非显著，仍然确定了双相情感障碍（BD)和阿尔茨海默病、智力、身体质量指数和寿命之间的共享位点。

最近，使用 MiXeR 工具评估了 双相情感障碍（BD) 与 10 种临床和流行病学相关的特征 (白天嗜睡、早起、睡眠时间、失眠、情绪不稳定、教育程度、饮酒问题、每周饮酒量、吸烟初试和每天吸烟量)，以确定特定于特征和共享的遗传成分，并使用 Mendelian 随机化建立 “因果” 关系。发现所有特征和 双相情感障碍（BD) 之间存在广泛的遗传重叠，其中最为明显的是 >90% 的估计影响 双相情感障碍（BD) 的遗传变异也被估计为影响教育程度。此外，还确定了 双相情感障碍（BD) 与睡眠时间、情绪不稳定、教育程度和饮酒问题之间的双向关系，双相情感障碍（BD) 被确定为早起和每周饮酒量的 “因果” 因素，吸烟初试是 双相情感障碍（BD) 的 “因果” 因素。

罕见变异位点对双相情感障碍发生的影响

除了基因相互作用，遗传性差异的另一个解释是基因组中的罕见变异，这些变异通常未被测量，因此未包括在GWAS中。虽然全外显子测序（WES）和全基因组测序（WGS）的成本已经降低，但这些技术仍然比常见的基因分型芯片昂贵得多。因此，双相情感障碍（BD)的WGS/WES研究仅限于小型研究，主要由大型家系组成，以潜在地丰富具有因果罕见变异的样本并增加功率。虽然这些研究发现病例中更高的罕见有害负担，早发病例中更高的破坏性变异负担，家系中罕见变异的分离证据以及新生突变的证据，但需要更大的样本量才能明确地确定罕见变异是否存在双相情感障碍（BD)的风险。
 

拷贝数变异基因检测如何知道一个人的双相情感障碍的发病原因

拷贝数变异（CNV）是指基因组中发生了重复（存在三个或更多拷贝）或删除（仅剩下一个拷贝）的区域，导致二倍体人类基因组中的预期两个拷贝数目不同。某些CNV携带者已知会明显增加神经发育障碍（如自闭症谱系障碍）和精神障碍（如精神分裂症）的风险，以及体格状况（如糖尿病和高血压）的风险。在双相情感障碍（BD)中，CNV的频率小于神经发育障碍或精神分裂症观察到的频率，因此其在该疾病中的作用似乎较小，目前仅有一个CNV与双相情感障碍（BD)稳健相关。一个650 kb的16p11.2重复区被首先描述为双相情感障碍（BD)的新生CNV，这种关联在更大规模的全基因组分析中得到了复制。这种CNV也与精神分裂症、自闭症和智力残疾有关。另外两个CNV，1q21.1和3q29，也与双相情感障碍（BD)有关；然而，这些关联未能达到全基因组显著性阈值。有趣的是，这两个CNV也与精神分裂症有关。还有一项研究发现，基因CNV在情感性双相情感障碍（BD)中有富集，但在双相情感障碍（BD)病例和对照组或其他双相情感障碍（BD)亚型之间不存在富集。

这些发现凸显了双相情感障碍（BD)和精神分裂症之间的遗传重叠不仅仅是由于常见变异，但表明了潜在机制的差异。CNV在双相情感障碍（BD)中的较小作用可能的一个解释是，与精神分裂症患者相比，双相情感障碍（BD)患者表现出的认知缺陷较少，因为导致认知问题的CNV也已知会导致精神分裂症。

基因间相互作用的检测如何帮助查找双相情感障碍的患病原因

除了增加GWAS的样本量外，观察到的双生子基础和h2SNP之间的差异也可以通过未计算的基因与环境（G×E）或基因-基因相互作用（上位效应）之间的互作效应来解释。关于G×E在双相情感障碍（BD)中的作用仍是一个未研究的领域，但一些互作已被确定。虽然这些研究强调了G×E在双相情感障碍（BD)病因学中的潜在作用，但缺乏复制研究和样本量小表明应该谨慎解释。与G×E一样，关于双相情感障碍（BD)上位效应的研究还处于初级阶段，缺乏复制研究。随着GWAS识别出小效应风险变异体的能力的提高，进一步研究所涉及的基因如何与环境或其他基因因素相互作用以调节双相情感障碍（BD)的风险是必要的。
 

双相情感障碍基因检测如何帮助诊断和治疗

药物基因组学

锂、抗癫痫药情绪稳定剂（如丙戊酸/二戊酸、拉莫三嗪和卡马西平）、抗精神病药和抗抑郁药是治疗双相情感障碍的常用药物。然而，个体对这些药物的反应存在很大差异，一些患者可能需要尝试多种药物才能找到有效治疗并减少副作用。药物基因组学研究旨在利用基因组学预测治疗反应。双相情感障碍药物治疗反应的评估受到多种因素的限制，如随访时间长度、服药依从性以及常用于治疗该疾病的多药物治疗策略的影响。因此，开发了一个系统的评分系统——阿尔达评分（Alda score）来量化治疗期间双相情感障碍的临床改善程度，同时考虑了潜在的治疗反应混杂因素（Nunes, Trappenberg, & Alda, 2020）。然而，获取大量样本以及可靠的测量方式限制了发现与治疗反应相关的临床信息和基因变异的统计功效。此外，研究设计和包括的样本之间的异质性也限制了对任何发现的复制。虽然目前还没有可复制的结果，但佳学基因的致病基因鉴定基因解码总结了双相情感障碍的有前途的药物基因组学发现。大多数以前的药物基因组学研究都集中在锂治疗反应或HLA单倍型预测与卡马西平、苯妥英和拉莫三嗪相关的严重不良反应上。一项最近的研究测试了抗癫痫药情绪稳定剂（一种替代锂的药物）的治疗反应的遗传关联，并确定了THSD7A和SLC35F3的两个SNP水平关联以及ABCC1和DISP1的两个基因水平关联。

除了预测药物不良反应的遗传因素外，尚未发现对治疗反应具有重大影响的遗传因素。然而，目前的药物基因组测试已被证明是有用的，可以为临床医生提供支持，以达到对双相情感障碍的有效和耐受的治疗（Ielmini等，2018）。此外，随着药物基因组研究的样本量增加，从这些研究中派生的多项风险评分系统（PRSs）还可以进一步实现双相情感障碍的个体化治疗。除了药物基因组PRS外，大型病例-对照研究中得出的PRS也可以提高对治疗反应的遗传预测。例如，增加的抑郁和精神分裂症遗传易感性与锂治疗反应不佳相关。这些PRS可能会解释样本中的一些临床异质性，并因此改善特定双相情感障碍临床特征对锂反应的最佳反应的识别。

最后，根据最新的遗传发现，有潜力重新利用药物并专注于不同的药物靶点。例如，钙通道阻滞剂（CBBs）曾广泛用于治疗高血压和其他心血管疾病，也曾被视为治疗精神疾病的一种方法。然而，由于CACNA1C现在被认为是与双相情感障碍最强相关的因素之一，因此对CBBs作为该疾病治疗的一种方法重新产生了兴趣。

疾病风险的早期评估及发现

除了治疗干预外，多基因风险评分也可为疾病筛查提供临床效用。虽然最新的双相情感障碍（BD) GWAS得出的PRS仅解释了约4.75％的表型变异，但最新的PRS仍可能有用于风险分层。与具有平均遗传风险的个体相比，前10％高风险的个体的患病比例为3.62（95％CI 1.7-7.9）。需要注意的一个重要限制是，当应用于未包含在训练GWAS中的族群时，预测性能会降低。例如，目前的双相情感障碍（BD) PRS是使用具有欧洲血统的个体估算的，仅解释了具有东亚或混合非裔美国人血统的个体的表型变异的约2％和1％。然而，随着样本量的增加，PRS的跨族群预测准确性也有所提高。此外，随着未来的训练GWAS包括新的非欧洲血统，PRS预测准确性也将得到改善。

PRS可以帮助解析双相情感障碍（BD)中存在的高度临床异质性（即双相类型、精神病、快速循环）。例如，更高的精神分裂症遗传易感性与双相I型相关。这一发现可能是由于在双相情感障碍（BD)I患者中精神病发生率增加所致，因为多项研究表明，精神分裂症的遗传风险与双相情感障碍（BD)中的精神病有关，尤其是在躁狂期间。针对双相亚型的其他研究表明，双相情感障碍（BD)II与失眠PRS呈正相关，快速循环和ADHD PRS呈正相关，双相情感障碍（BD)的早发年龄与冒险和无乐趣风险的PRS呈正相关。虽然没有单个PRS能够解释双相亚型中的大量变异，但这些发现可以为临床异质性的遗传贡献提供见解，有助于更准确地分类该疾病，并确定双相情感障碍（BD)患者的自杀、精神病和其他不良结果的风险。
 

佳学基因双相情感障碍的未来方向

佳学基因采用致病基因基因鉴定基因解码对双相情感障碍的遗传原因的分析有了重大的进展，从最初的连锁和家族研究到当前由大型合作组织驱动的全基因组研究。此外，将这些遗传发现与其他-omic和成像数据集成将是理解遗传变异在双相情感障碍病因中的作用的关键。然而，遗传发现的不同缺点和限制凸显出未来研究中需要优先考虑的关键领域。

致病基因鉴定基因解码中的疾病表征描述技术

鉴定双相情感障碍以及其他多基因复杂表型的新位点需要增加样本量，这仍然是一项具有挑战性和高昂成本的任务。PGC-双相情感障碍（BD)中包括的大多数样本是通过临床诊断获得的，只有在最近的发现性基因组关联研究中才包括了外部生物库样本。许多努力已经结合电子健康记录和注册数据与基因数据相结合，以便进行大型基于人群的研究，例如电子医疗记录和基因组网络（https://emerge-network.org/）、英国生物库（https://www.ukbiobank.ac.uk/）、全美计划（https://allofus.nih.gov/）、百万退伍军人计划（https://www.research.va.gov/mvp/）和iPsych（https://ipsych.dk/en/）。此外，通过与个人基因公司合作，可以获得自我报告表型的GWAS汇总统计信息，涉及数千万个个体（https://research.23andme.com/research-innovation-collaborations/）。通过这些人群研究产生的数据，可以大大增加样本量，而不需要与临床鉴定相关的费用。这种方法在抑郁症方面已被证明是成功的，PGC队列已经与英国生物库的数据和23andMe的汇总统计数据进行了元分析，将识别的风险位点数量从44个增加到102个。然而，这种“最小表型数据”的使用限制在于所识别的位点，特别是基于自我报告的数据时，可能对抑郁症的特异性不高，这凸显出在与临床鉴定抑郁症相比时遗传结构可能存在的差异）。与此相一致的是，在最新的PGC 双相情感障碍（BD) GWAS中包括的生物库样本的h2SNP估计值比临床诊断样本的估计值要小，这可能反映出更为异质的临床表现或疾病不太严重的情况。

采用“最少表型记录”方法对双相情感障碍进行遗传学研究，可能包含其他精神病理学特征，如人格障碍或轻微气质特征，从而增加样本的异质性并导致非特异性或假阳性结果的可能性。但是，真实的自报双相情感障碍可能反映了双相情感障碍谱系的非住院、非精神病部分，更符合双相情感障碍（BD)II的典型特征，在目前的PGC 双相情感障碍（BD)样本中有所低估。此外，将全谱系的双相情感障碍纳入基于人群的非临床样本的遗传研究，将增加发现新的风险位点的潜力，这对于临床管理和进一步研究具有重要意义，因此对临床医生和制药业都具有很高的兴趣。

因此，虽然采用“最少表型记录”方法对双相情感障碍（BD)进行GWAS将允许达到目前通过临床确认无法实现的样本量，并可能鉴定出众多新的风险位点，但需要进行类似于针对抑郁症的后续分析以确定鉴定到的位点是否具有特异性。

致病基因鉴定基因解码中的深度表型技术

高度的异质性是困难的原因之一，因为患有躁郁症的患者表现不同，包括疾病类型、发作特征和疾病进程，这些因素都增加了发现潜在遗传风险因素的难度。如前所述，双相情感障碍（BD)I（h2SNP= 25％）的遗传性更高，而双相情感障碍（BD)II（h2SNP= 11％）的遗传性较低，它们之间的遗传相关性（rg = 0.89）表明它们是密切相关但又是不同的表型（Stahl等，2019）。支持这一点的是，最近的PGC 双相情感障碍（BD) GWAS识别了特异的和不同的位点，这些位点与双相情感障碍（BD)I或双相情感障碍（BD)II特异相关，而当所有躁郁症病例一起分析时则无法识别这些位点。双相情感障碍（BD)特征和疾病进程的遗传研究主要采用了PRS方法，如上所述，由于样本量较小，缺乏这些亚型的GWAS数据[来自PGC的数据表明，这些亚型中没有一个包括超过10K的样本。因此，需要更大的深度表型化样本，以彻底研究双相情感障碍（BD)亚型的遗传结构。这样做将有助于亚型特异性的发现，并可能有助于诊断实践和双相情感障碍（BD)药物开发。

此外，如上所述，“最少表型”数据的潜在纳入进一步强调了需要增加深度表型的需求。由深度表型化样本产生的结果将作为标准，用于比较从“最少表型”中产生的结果的特异性。

双相情感障碍致病基因鉴定基因解码为什么要增加种族多样性？

双相情感障碍（BD)的GWAS研究中，大多数参与者都是欧洲血统，而在精神障碍的遗传研究中，缺乏多样性的情况更为明显。目前，最大的双相情感障碍（BD) GWAS研究仅包括欧洲血统的个体。这种“缺失的多样性”可能会极大地阻碍我们对双相情感障碍（BD)病因的理解。例如，包括非欧洲血统可能会大大提高与疾病相关的位点的细粒度图谱。此外，目前的欧洲中心主义方法有可能会加剧双相情感障碍（BD)已有的健康差距，因为这种方法限制了药物基因组学和改进的基因风险预测所获得的治疗进展只能用于欧洲血统的人群。未来纳入多样化的样本将面临新的伦理、技术和方法上的挑战。其中一些考虑因素包括选择血统特异性的基因分型平台以改善基因组覆盖率，增加多样化参考样本集的样本量以提高杂交精度，以及改进统计方法以控制人口分层并估算血统特异性的PRS。因此，PGC Bipolar Working Group已承诺将来扩大GWAS研究范围，包括非欧洲血统。

佳学基因双相情感障碍紧持采用全基因测序列全外显子测序的努力

如上所述，双相情感障碍（BD)的测序工作目前仍处于起步阶段。尽管研究提供了罕见变异可能对双相情感障碍（BD)病因的贡献的证据，但由于样本量较小导致统计功效较弱仍然是一个问题。Bipolar Sequencing Consortium（BSC）成立以促进双相情感障碍（BD)现有外显子和WGS研究的组合（http://metamoodics.org/bsc/consortium/），包括约4500个双相情感障碍（BD)病例和9000个对照，以及来自250个家庭的1200个患者家属。此外，Dalio 双相情感障碍（BD)计划（https://www.daliophilanthropies.org/initiatives/mental-health-and-wellness/）、斯坦利中心（https://www.broadinstitute.org/stanley）和iPSYCH（https://ipsych.dk/en/）之间的合作旨在从约7000个双相情感障碍（BD)病例和10000个配对对照中生成WES数据。然而，估计需要多达25000个案例才能确定罕见变异与双相情感障碍（BD)的显着关联，这在最近的精神分裂症分析中得到了证实，因此继续扩大这些或类似的工作将是确定罕见变异在双相情感障碍（BD)中的作用的关键。

双相情感障碍发生的基因原因的2023年共识

随着技术和方法的进步以及国际联盟和大型人群生物库的采用，神经内科疾病的基因检测机构对于 双相情感障碍（BD) 的遗传病因学的认识已经快速加速。现在已经明确了 双相情感障碍（BD) 具有高度遗传性，同时也具有高度的异质性和多基因性，并且与其他精神障碍存在显著的遗传重叠。令人鼓舞的是，双相情感障碍（BD) 的遗传研究已经达到了“拐点”。因此，在更大规模的未来研究中，相关的基因座数量预计将大幅增加，从而改善了该疾病的遗传预测。在这些研究中纳入具有不同祖源的样本将使我们更好地识别该疾病的致病变异，并且也将使基于遗传风险的预测和治疗干预在未来的临床应用中更加公平。