【佳学基因检测】波罗的海肌阵孪性癫痫基因检测

遗传病、罕见病基因检测

波罗的海肌阵孪性癫痫是一种以刺激诱发的肌阵挛和癫痫发作为特征的进行性肌阵挛性癫痫。本病为常染色体隐性遗传病，CSTB基因编码胱抑素 B 的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，是通过基因解码已经明确的与波罗的海肌阵孪性癫痫相关的基因。尽管波罗的海肌阵孪性癫痫在欧洲波罗的海地区和地中海地区的患病率较高，但在世界范围内偶尔会诊断出散发病例。佳学基因检测报告中描述的患者仅显示 62 个十二聚体重复的异常增大的限制性片段，证实了波罗的海肌阵孪性癫痫，这是从她的父亲和母亲那里遗传的，他们携带异常增大的限制性片段和具有正常大小片段，是致病基因突变的杂合子形式。
 

波罗的海肌阵孪性癫痫基因检测

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波罗的海肌阵孪性癫痫基因检测介绍：

波罗的海肌阵孪性癫痫(EPM1, OMIM 254800) 是“最纯粹”的类型，也是最常见的进行性肌阵挛性癫痫 (PME)。它的特征是肌阵挛抽搐和全身性强直阵挛发作 (GTCS) 的症状，这些症状由光刺激或触摸刺激引起，通常发生在 6-16 岁之间。这种疾病是一种常染色体隐性遗传病，编码半胱氨酸蛋白酶抑制剂胱抑素 B 的CSTB基因是致病基因鉴定基因解码已经明确的与波罗的海肌阵孪性癫痫 相关的基因。 CSTB启动子区域的 12 核苷酸十二聚体重复 (5'-CCC-CGC-CCC-GCG-3') 扩展占全球约 90% 的病例和芬兰 99% 的 EPM1 病例。溶酶体连接的丧失和 CSTB 的内源性神经保护作用被认为是该疾病的主要病理机制。在这里，我们报告了一位通过 Southern 印迹分析诊断为波罗的海肌阵孪性癫痫 的患者及其家人。这是韩国首例基因确认的波罗的海肌阵孪性癫痫 病例。这项研究得到了 Severance 医院机构审查委员会的批准。
 

波罗的海肌阵孪性癫痫基因检测案例

一名 20 岁的女性因无法控制的手颤和癫痫发作就诊。患者的围产期和婴儿期正常，早期发育过程的各个重要节点正常。她在 10 岁时出现全身肌阵挛运动。肌阵挛运动逐渐加重，双上肢受累更严重。它们每天都频繁发生，在入睡和醒来时更严重，关灯后它们的严重程度会降低。这些疾病状态被突然的动比如站起来作触发。此外，双手颤抖（小幅抽搐）持续发生。当手靠近目标时，它们的严重程度会增加；因此，详细的手部动作，例如操作手机时，是很困难的。另外，她从 13 岁起就因为引发肌阵挛运动而无法跑步。构音障碍言语和步态障碍是在那个时候被发现的，并逐渐加重。她从 10 岁起就患有轻度智力障碍。15岁时进行的神经心理学测试（韦克斯勒儿童智力量表-III）结果显示轻度智力低下[全面智商（IQ）=65，言语智商=61，表现智商=75] . 此外，她表现出情感责任。在肌阵挛发生半年后，首次出现一系列肌阵挛运动后的 GTCS。GTCS 主要由强光或情绪压力引起，每周发生一次。那时，她开始接受抗癫痫药物（AEDs）的治疗。她的发作，包括肌阵挛运动和 GTCS，在奥卡西平、卡马西平和拉莫三嗪治疗后加重，在丙戊酸治疗后显着改善，尤其是在 GTCS 中。GTCS 的频率减少到每年三到四次。

20岁时因GTCS控制加重（每月2次）入院。她曾接受左乙拉西坦（2000 毫克/天）、丙戊酸（500 毫克/天）、氯硝西泮（0.75 毫克/天）、巴氯芬（20 毫克/天）和劳拉西泮（1.5 毫克/天）治疗。在神经系统检查中，观察到双手几乎连续的颤抖运动。间歇性地发生相对大幅度的肌阵挛运动，特别是在突然移动时，并且还会因手臂伸展和手部伸展而引起。此外，她在串联步态时表现出轻度构音障碍、畸形肢体共济失调和躯干共济失调。患者 15 岁的姐姐认知正常，无神经系统症状。她的父亲在 30 多岁时头部外伤后经历过几次癫痫发作。服用 AED 三年后，癫痫发作不再发展。而且，这个家族没有其他国家的祖先。其他家族史无异常（图1).

图1: 患者的家谱（箭头）。她的父亲在 30 多岁的一场车祸中头部受伤后接受了症状性癫痫发作治疗。其他家族史无异常。

进行了连续视频脑电图 (EEG)。尽管肌阵挛运动（包括几乎连续的、小振幅的抽动）并未与 EEG 放电时间锁定，但 EEG 显示间歇性全身尖波，后向加重。脑电图背景节律正常，10 赫兹后部主导节律调节良好。光刺激不能引起电气和临床癫痫发作。脑磁共振成像和磁共振波谱未见异常。体感诱发电位和视觉诱发电位测试显示正常的潜伏期、形状和振幅。

在获得知情同意后，通过 Southern 印迹分析对CSTB基因相关的十二聚体重复扩增进行分析。根据试剂盒说明书，使用 Wizard Genomic DNA 纯化试剂盒从外周血白细胞中提取基因组 DNA。Southern 印迹分析在合作实验室进行。患者仅显示 62 个十二聚体重复的异常增大的限制性片段，证实了波罗的海肌阵孪性癫痫，这是从她的父亲和母亲那里遗传的，他们携带异常增大的限制性片段作为具有正常大小片段的杂合子（图 2). 她的姐姐也是杂合子，携带扩增片段作为携带者。

图 2：Southern 印迹分析显示患者体内有扩大的限制性片段。阳性对照显示扩大的片段，其扩大的大小分别为 39 个十二聚体重复和 81 个十二聚体重复，阴性对照显示具有六个重复的正常片段。患者表现出具有 62 次重复的纯合扩展 CSTB 片段，而她的父母和姐妹是具有杂合扩展 CSTB 片段的携带者。

合作医院更换了 AED 以控制癫痫发作。停用氯硝西泮、巴氯芬和劳拉西泮后，患者接受丙戊酸（1250 mg/天）、左乙拉西坦（2000 mg/天）、氯巴占（10 mg/天）和唑尼沙胺（300 mg/天）治疗。GTCS 在接下来的 9 个月内没有复发。此外，她双手的小振幅抽动大大减少。
 

波罗的海肌阵孪性癫痫基因检测分析

本患者的临床表现与多种病因相关的 PME 相符。波罗的海肌阵孪性癫痫的症状比其他 PME 更轻。患者经历了逐渐恶化但轻微的神经系统症状，并保留了正常的 EEG 背景活动。因此，本例患者的这些临床特征和病程被认为是ULD的典型临床表现。如果认知或视觉症状出现严重进展，则应怀疑其他形式的 PME，例如伴有参差不齐的红色纤维的肌阵挛性癫痫、神经元蜡样脂褐质沉着症、Lafora 病和唾液酸沉积症。最近的研究表明，更长的CSTB扩增突变对波罗的海肌阵孪性癫痫 的发病年龄、肌阵挛严重程度和皮质神经生理学具有调节作用。异常的CSTB基因相关十二聚体重复扩增通过 Southern 印迹得到证实，从而诊断出波罗的海肌阵孪性癫痫。CSTB基因的正常等位基因包含 2 到 3 个十二聚体重复和超过 30 个重复的全外显等位基因。完全扩展的等位基因的大小和十二聚体重复区域中富含 GC 的序列使传统 PCR 极其困难，需要进行费力的 Southern 印迹分析。未来需要开发更方便的诊断测试（十二聚体重复分析方法，如重复PCR分析）。

虽然波罗的海肌阵孪性癫痫在地中海和芬兰的流行率很高，但在世界范围内，包括日本在内，已经诊断出零星病例。然而，由于分子诊断技术的可用性各不相同，而且仅凭临床症状很难诊断波罗的海肌阵孪性癫痫，因此在低流行地区仍缺乏对波罗的海肌阵孪性癫痫 的认识。据《人体基因序列变化与人体疾病表征》所知，对于顽固性肌阵挛或肌阵挛性癫痫患者，尤其是 6 岁以后发病的患者，CSTB分析使用 Southern 印迹分析的基因将有助于确定该综合征。选择合适的抗癫痫药物对于波罗的海肌阵孪性癫痫的治疗非常重要。正如我们患者所见，卡马西平、奥卡西平和拉莫三嗪可能反而加重肌阵挛。逆药效学效应被认为是肌阵挛发作加重的主要机制。