【佳学基因检测】基因解码技术体系之基因组相似性分析方法

双胞胎研究利用具有 100% 相同基因序列的单卵双胞胎与 50% 相同基因序列的异卵双胞胎之间遗传相关性的差异，将性状的不同归因为基因信息或者是环境的影响。尽管与一级亲属相比，不相关的个​​体从共同祖先那里继承的基因序列比例要小得多，但事实上，他们的 DNA 中有相当一部分是共享的，而且这一比例在从人群中抽取的成对个体中有所不同。

来自 GWA 高通量基因芯片分析的 SNP 数据可用于估计该比例，因此可用于计算样本内所有个体对之间的遗传相似性（或距离）。然后，基因解码将这些测量的基因检测结果包含在线性混合模型中，并用于将性状的变异划分为由这些测量的基因检测结果和残差项解释的遗传成分。该遗传成分量化了 GWA 微阵列上包含的全部基因位点捕获的对性状的可遗传影响，因此，被称为“狭义”或“基于 SNP”的遗传力估计。 当应用于精神疾病时，这些方法产生的遗传力估计值约为双胞胎研究估计值的三分之一到二分之一。例如，最近的一项研究估计 ADHD 的“基于 SNP”的遗传力为 0.25，而双胞胎研究的遗传力估计值约为 0.75（精神病基因组学联盟的交叉疾病组，2013a）。

可以看出，这些估计值明显高于由 GWAS 分析单个变体的一组顶级结果所解释的方差比例，这表明这些微阵列捕获了相当大比例的遗传风险，但样本量不足且非常小的效应量会阻止通过这一方式进行有效地发现。因此，由顶级 GWAS SNP 解释的性状方差与基于 SNP 的遗传力估计之间的差异在基因解码方法学中被称为“隐藏”遗传力。同时，基于 SNP 的遗传力估计仍然远远低于双胞胎研究所得到的遗传力数值，因此，这些估计之间的差异在基因解码体系中被称为“仍然缺失”的遗传力。 根据佳学基因解码，“缺失的遗传力”（包括“仍然缺失的”遗传力）的一种可能解释是基因×环境相互作用（G×E）的存在，这可能导致双胞胎研究产生的遗传力估计值增加。为此，佳学基因采用了扩展基因组相似性方法，以估计可在全基因组水平上由 G×E 解释的基因检测位点的比例。在佳学基因扩展基因组相似法中，分析环境变量时采用以类似于双胞胎样本中使用的方法。例如，已经证明，与未受过大学教育的人相比，使用基因组相似性方法 估计的体重指数（BMI)的可遗传变异已在受过大学教育的个体中会增加。同样，身体活动的数据也补被证明会影响 BMI 的遗传力，身体活动增加可以降低的BMI的遗传力。或者，随着时间的差异，已经观察到提出基因-环境相关性 (rGE) 影响几个性状的遗传力增加。这在基因解码中被称为可能导致“遗传力缺失”问题 。因此，基因解码方法学中的基因组相似法，已经开始用于研究基因-环境的相关性（rGE)。例如最近的一项研究表明，家庭 SES 和儿童智力之间的关系主要是被动 rGE 的结果。正如每项研究表明的那样，基因组相似性方法为研究 G×E 和 rGE 对“缺失遗传力”问题的贡献提供了一种创新方法。 与不断充实的基因解码技术相关的是，使用基因组相似性方法来研究 rGE 已经成为可能，因为这些方法扩展到了双变量模型，该模型可以估计两个疾病特征之间的共同基因序列变化。因此，基因组相似性方法可用于以类似于双变量双胞胎分析的方式估计两个性状之间的遗传相关性，因此该方法可以直接用于研究神经精神系统中的合并症的研究。这也对心理特征的研究具有重要意义，特别是对于难以获得足够大的具有所研究的神经精神系统疾病的双胞胎样本来进行有力的罕见精神疾病的研究。例如，精神分裂症的患病率估计约为 1%，而双相 I 型障碍的患病率估计在 3-4% 之间。因此，基因解码以确定可以引起这两种疾病的共同病因的双胞胎研究受限于相对较小的样本，而基于人群的无关个体研究可用于获得更大的样本。例如，PGC 的交叉障碍工作组通过基因解码分析了他们最初工作重点关注的五种疾病之间的基因检测结果相关性，即精神分裂症、双相情感障碍、重度抑郁症、多动症和自闭症（精神病学交叉障碍组基因组学联盟，2013a）。

双相情感障碍和精神分裂症表现出最强的基因检测结果相关性，共同遗传力估计为 0.68。精神分裂症和重度抑郁症的共同遗传力为 r g =0 .43、双相情感障碍和重度抑郁症的共同遗传力为 r g= 0.47，多动症和重度抑郁症的共同遗传力为 r g = 0.32。 这些发现提供了一个令人兴奋的例证，说明基因解码可以使用基因检测数据分析得出基因序列变化在人群水平上对多个心理精社特征同时发生的影响。此外，通过检查儿童期评估的疾病症状与成年期评估的第二种疾病症状之间的遗传相关性，可以将此类方法应用于个体的纵向疾病发展分析。尽管如此，基因组相似性方法在测试可以解释这种共现的假设模型方面受到限制。佳学基因解码注意到，Klein 和 Riso (1993)概述了一系列因果模型，这些模型提供了两种疾病如何在个体中共存的相互竞争的解释。尼尔和肯德勒 (1995)通过描述如何使用家庭和双胞胎研究数据、通过一系列结构方程模型明确测试这些模型来扩展这些模型，并且他们的方法已被用于检查影响相关疾病的因果因素的大小和方向，例如 ADHD 和品行障碍 和物质使用的进展。值得注意的是，所描述的基因组相似性方法目前无法评估此类模型的拟合度。因此，以允许测试区分这些合并症模型的方式扩展这些方法是佳学基因解码在这一领域的一个重要的进步，这将有助于进一步了解导致精神疾病的共同遗传风险因素。