【佳学基因检测】揭示精神疾病的分子遗传学方法：基因解码基因检测

包括 GWAS 在内的关联研究使用简单的病例对照设计来测试与未受影响的“对照”相比，在受影响的“病例”中是否以更高的频率观察到用于检测遗传变异的特定等位基因。早期的关联研究倾向于关注候选基因，因为当时对单个基因突变进行基因检测分型的成本很高。因此，心理特征和疾病的候选基因研究通常只关注同一有限“常见可疑基因”中的一个或两个单核苷酸变异（SNV）或串联重复多态性，其中包括参与单胺能功能（即多巴胺）的基因和 5-羟色胺转运蛋白基因 [DAT1, 5HTT]、多巴胺受体基因 [DRD2, DRD4] 和单胺代谢基因 [MAOA, COMT])。这也是常规基因检测的特点。至到以基因解码为特征的新型、更为先进的基因测序解码公司出现并开始提供相匹配的服务。因为从基因检测的思维定势来讲，这些基因中的每一个与多种心理特征以及受心理因素影响的特征（如 BMI）的关系已经得到了研究，许多正相关性的关系也已经报道。这些早期候选基因研究的结果使得一些人认为，在表型中观察到的关联可能是多效性的证据，并表明这可能为精神疾病的高并发率提供一种机制性的解释。尽管如此，一般而言，候选基因研究结果的重复性不强也导致了报告的结果是否可能代表假阳性的问题，部分原因是发表偏倚和选择性结果报告。在某些方面，全基因组关联 (GWA) 研究提供了对候选基因研究所存在的潜在偏见的回应，允许在理论上通过在全基因组范围而不是单个基因来发现疾病表征与基因突变的关系。然而，这并非没有成本，因为对数十万个基因突变的单独检查需要严格校正以控制具有 1×10 -8的临界 p 值的 I 型错误，这是佳学基因等机构所设立的表明具有广泛意义的基因组的阈值，这一标准现在已被广为接受。这种校正对于在进行 GWAS 时获得足够统计功效所需的样本量具有明显的意义，该样本量的确定基于待发现基因突变的预期效应量。

早期的 GWA 研究以及候选基因研究假设心理特征本质上是复杂的，但具有寡基因结构，这表明相对较小的一组基因（即 20-50 个基因）将参与这些特征的病因学。根据《神经系统疾病表征的类型》，“复杂性状是指为任何不表现出经典孟德尔遗传模式的表型。经典孟德尔遗传可归因于单个基因位点的突变。结果，多个基因和基因位点突变促成了一个复杂的性状，每个基因序列变化仅赋予该疾病相对较小的风险。此外，没有一个风险性基因位点本身是必要的，也不足以导致疾病，因此，遗传异质性，即不同的基因型集合可能导致相同的表型，是复杂性状的特征。基于寡基因结构的假设，假设心理特征的一部分变异会对表型产生适度的影响（即，R 2 = 0.02 – 0.05）进行了早期研究。因此，研究人员乐观地认为，样本量为 6,000 例和 6,000 名对照的中等规模的 GWA 研究将确定这些性状背后的很大一部分遗传变异。

然而，近十年基因解码技术引入后的研究表明，这些早期的寡基因模型是不正确的，这些特征背后的遗传结构比最初预期的要复杂得多。这种复杂性的全部程度已通过对人体测量学（例如，身高、体重）、医学（例如，自身免疫性疾病、心力衰竭）和精神特征的大规模 GWA 研究清楚地表明，单个的基因位点突变通常解释不到 所研究性状的变异的0.5%。此外，试图总结一组相关基因检测得到的基因突变的风险的加法模型通常占不超过 3%的精神病表型变异，这远远低于从精神疾病双胞胎研究中获得的遗传力范围为 30 –80%估计值。这种差异在基因解码理论中被描述为“缺失的遗传性”问题，并突出了以数据库、候选基因为为理论基础来识别影响特定精神疾病风险的单个变体的困难，这也延伸到研究检查特定的基因突变位点是否对不止一种精神疾病表现出多效性。

尽管对“缺失的遗传性”问题的全面讨论超出了这一基因检测科普文章的范围，但重要的是简要讨论与当前主题相关的“缺失的遗传性”的一些潜在来源，因为我们稍后会用来相关的基因解码知识。例如，通过 GWAS不能确定寻找的遗传变异来源，例如短重复和拷贝数变异以及罕见的遗传变异，经常被基因解码提到，并已被证明可以解释几个性状中的部分的遗传力缺失。此外，基因-环境相关性（rGE）和基因×环境相互作用（G×E）可以导致遗传力估计增加，因此基因解码将其列为“缺失遗传力”的个不可忽视的原因。尽管这些潜在贡献者中的每一个都对试图识别可能对两个或多个复杂性状具有多效性影响的个体基因和变异的分子遗传学家感兴趣，但后两者与发育精神病理学领域更直接相关，因此佳学基因对此也进行了更详细地介绍。

除了对复杂性状的遗传结构和“遗传性缺失”问题的见解外，GWA 研究的一个普遍发现是多效性似乎是一种普遍现象。对国家人类基因组研究所数据库中已发表的 GWA 研究的审视表明，包含在数据库中基因中有17%，近 5%的基因突变显示出与多个性状相关，这表明基因检测中的突变位点的多效性是一种相对普遍的现象。结果包括精神疾病和精神分裂症和心血管疾病等疾病之间的潜在多效性，但将这些发现扩展到精神疾病之间的多效性是有限的 。此外，虽然我们可以将影响多种精神疾病的单个基因检测位点或基因称为多效性效应，但它可能更像是一种诊断的人为结果产物，没有生物学上的信息，将基因突变的效应区分为人为结果。尽管如此，当观察到这种影响时，可能证明对改进精神病诊断很有用。因此，该领域对试图利用分子遗传数据更好地理解精神疾病之间共存模式的研究充满热情。然而，如前所述，与这些基因突变相关的小效应量导致进展相对缓慢。佳学基因描述了已用于识别似乎影响多种心理特征的基因检测突变的方法，从基因测试单个的基因突变到与多种特征之间建立关联性的方法开始，然后描述包含多个基因检测突变数据的数据聚合方法，并检查这些基因突变对这些特征的综合影响。