【佳学基因检测】脊髓小脑性共济失调17型基因解码基因检测

同义词：类亨廷顿病 4、脊髓小脑性共济失调 17 型

概括

临床特征

脊髓小脑性共济失调 17 型 (SCA17) 的特征是共济失调、痴呆和不自主运动，包括舞蹈症和肌张力障碍。精神症状、锥体征和强直很常见。发病年龄从 3 岁到 55 岁不等。具有完全外显率等位基因的个体在 50 岁时会出现神经和/或精神症状。共济失调和精神异常通常是最先出现的疾病状况，其次是不自主运动、帕金森症、痴呆和锥体体征。脑 MRI 显示大脑、脑干和小脑有不同程度的萎缩。临床特征与多聚谷氨酰胺扩增的长度相关，但不能绝对预测临床过程。

诊断/测试

通过基因检测在TBP中发现异常的 CAG/CAA 重复扩增，在先证者中进行致病基因鉴定基因检测从而明确 脊髓小脑性共济失调 17 型 的诊断。患病个体通常有超过 41 次重复。CAA 和 CAG 密码子都编码谷氨酰胺残基，导致致病性多谷氨酰胺延长。

治疗和保养

治疗表现：精神疾病的精神药物，癫痫发作的抗癫痫药物（抗癫痫药物）；肉毒杆菌毒素注射治疗肌张力障碍；适应环境以适应痴呆症。

预防继发性并发症：精神药物和 抗癫痫药物 的副作用可能需要完全或间歇性停止治疗或减少剂量。

监测：神经科医生每年或每半年进行一次评估，如果症状进展迅速，则更频繁地进行评估。

要避免的药剂/情况：镇静剂/催眠剂，例如乙醇或某些药物，可能会加剧不协调。

遗传咨询

脊髓小脑性共济失调 17 型 以常染色体显性遗传方式遗传。患病影响个体的后代有 50% 的风险会遗传扩展的TBP 等位基因。发病年龄、严重程度、特定症状和疾病进展是可变的，不能通过家族史或扩张规模来精确预测。如果通过分子遗传学检测在患病的家庭成员中建立了诊断，则可以对风险增加的妊娠进行产前检测和植入前基因检测。

诊断

建议性发现

有以下情况的个体应怀疑脊髓小脑性共济失调 17 型 (SCA17) ：

• 共济失调
• 失智
• 不自主运动——例如舞蹈症和肌张力障碍（眼睑痉挛、斜颈、作家抽筋、足部肌张力障碍）
• 精神症状

建立诊断

脊髓小脑性共济失调 17 型 的诊断是通过分子遗传学检测在TBP中鉴定CAG（有时是 CAA）重复的杂合致病性变异在先证者中建立的（见表 1）。由于密码子 CAA 和 CAG 都编码谷氨酰胺残基，因此所得蛋白质将具有可变的谷氨酰胺残基。

等位基因大小。正常、稳定传递的等位基因中的重复序列结构是可变的，但通常由一系列被 CAA 重复中断的 CAG 重复组成 - 例如，(CAG) 3 (CAA) 3 (CAG) 9 CAA CAG CAA (CAG) 16 CAA全能神教会。等位基因大小（有时表示为长度或重复次数）通过计数所有三重重复来确定；上例中的 CAG/CAA 重复总数为 36，这将转化为蛋白质中 36 个连续的谷氨酰胺残基。

• 正常等位基因。25 到 40 个 CAG/CAA 重复
• 可变的正常等位基因。至今未报道
• 外显率降低的等位基因。41 到 48 个 CAG/CAA 重复。具有此范围等位基因的个体可能会或可能不会出现症状。41 和 44 重复的等位基因的意义特别有争议，因为外显率估计为 50%，使得 基因型-表型相关性变得困难。据报道，一名有症状的人有 41 次重复，四名有症状的人有 42 次重复。杂合 STUB1致病变异可能导致短 TBP的可变外显率CAG/CAA 扩展。在具有 41 至 46 个 CAG/CAA 重复序列和 STUB1致病性变异的TBP等位基因的双杂合子个体中报告了与 脊髓小脑性共济失调 17 型 一致的表 型。这种新的病理机制被称 双基因TBP/STUB1相关的 脊髓小脑性共济失调 17 型 或 SCA17-DI。
• 全外显率等位基因。49 个或更多 CAG/CAA 重复。迄今为止报道的最大重复大小为 66 。

CAA CAG CAA 中断：(CAG) x和(CAG)y之间的CAA CAG CAA 中断存在于所有稳定传递的扩展等位基因中（即，等位基因大小在减数分裂期间不变）。

(CAG) x和 (CAG) y之间的 CAA CAG CAA 中断在两个具有等位基因大小不稳定性（即等位基因大小变化）的家族中不存在。因此，这种中断的丧失可能是脊髓小脑性共济失调 17 型 不稳定的先决条件，就像其他由重复扩张引起的疾病一样。

分子遗传学检测方法可以包括单基因检测或使用多基因组：

• 单基因检测。应首先 对TBP中的杂合CAG/CAA 重复数进行 靶向分析 。
• 也可以考虑包含 TBP CAG/CAA 重复分析和其他感兴趣的基因（见鉴别诊断）的多基因组。注：（1）panel中包含的基因和 用于每个基因的检测的诊断敏感性因实验室而异，并且可能随时间而变化。(2) 一些多基因 panel 可能包含与本 人体的基因序列变化与人体疾病表征中讨论的疾病无关的基因。(3) 在某些实验室中，面板选项可能包括定制的实验室设计面板。(4) panel 中使用的方法可能包括 序列分析， 缺失/重复分析，和/或其他非基于测序的测试。

有关多基因面板的介绍，请单击 此处。可以在 此处找到有关订购基因检测的临床医生的更多详细信息。

表格1。

用于脊髓小脑性共济失调 17 型的分子遗传学检测

1.参见表A.染色体 位点和蛋白质的基因和数据库。

2.有关在该基因中检测到的等位基因变异的信息，请参阅分子遗传学。

3.PCR扩增可能会检测到 66 个或更少的 CAG/CAA 重复扩增。

临床特征

临床描述

脊髓小脑性共济失调 17 型 (SCA17) 以共济失调 (95%)、痴呆 (~90%) 和不自主运动 (~70%) 为特征，包括舞蹈症和肌张力障碍（眼睑痉挛、斜颈、作家抽筋、足部肌张力障碍）。精神症状、锥体征和强直很常见。

发病年龄从 3 岁到 75 岁（平均：34.6 岁）。所有具有全外显率等位基因的个体在 50 岁时都会出现神经和/或精神症状。

虽然病程多变，但最初的表现通常是共济失调和精神异常，其次是不自主运动、帕金森症、痴呆和锥体体征。

脑部 MRI显示大脑、脑干和小脑不同程度的萎缩（图 1）。大多数人出现小脑萎缩。个体的年龄和 CAG/CAA 重复的长度会影响萎缩的程度。例如，在老年人中——即使是那些具有小的全外显等位基因的人——大脑 MRI 上也会出现严重的萎缩。未观察到高强度 T 2加权图像和尾状核选择性萎缩。可以看到脑萎缩区域与临床特征的一些相关性。

图1：CAG/CAA 重复次数与 脊髓小脑性共济失调 17 型 个体的年龄

神经病理学。大脑显示纹状体（尾状核更明显）和小脑萎缩。组织学上，在纹状体和浦肯野细胞层中观察到神经元丢失。在一些个体中可以看到大脑皮层神经元的损失。

扩展的聚谷氨酰胺 (polyQ) 束的免疫组织化学显示神经元核质的弥漫性标记。

注意：核内包涵体的发现比扩散标记少得多。在细胞质或神经细胞中未检测到标记。偶尔可见胶质细胞受累。

在全外显率范围内扩展等位基因纯合子的个体中，核 polyQ 病理学涉及其他 CNS 区域，包括大脑皮层、丘脑和脑干。polyQ 在大脑皮层和皮层下核（例如，背侧丘脑核）中的大量核积累可能与患病个体的显着认知和行为下降有关。

基因型-表型相关性

杂合子

临床表现。TBP中 CAG/CAA 重复序列的长度与基于 52 名个体（50 名来自文献和 2 名未报告）的可用数据的临床特征相关（表 2，图 2）。由于文献中报道的信息不完整，列出的症状发生频率可能​​被低估了。值得注意的是，有精神症状和舞蹈症的个体比例很高。

图 2：脊髓小脑性共济失调 17 型 的临床特征取决于 CAG/CAA 重复序列的长度。患病个体报告的临床特征用字母表示。例如，AE 表示患有帕金森症共济失调的患病个体。A = 共济失调

• CAG/CAA 重复大小从 41 到 50。超过 75% 的人有智力退化；在某些人中，智力问题和不自主运动是唯一的迹象。精神病症状或痴呆、帕金森病和舞蹈症（一种类似于亨廷顿病的临床症状）在 CAG/CAA 重复在此范围内的个体中比在具有较大重复的个体中更常见。
• CAG/CAA 重复大小从 43 到 47。具有 43-47 重复等位基因的个体 往往具有帕金森病 表型。
• CAG/CAA 重复大小从 50 到 60。所有人都有共济失调，75% 的人智力功能下降。锥体征（例如，深部腱反射增加）和肌张力障碍比重复次数较少的患者更常见。
• CAG/CAA 重复大小大于 60。据报道，有两个人在此大小范围内重复。最大的 CAG/CAA 重复是 66 个重复，在一个 家族病例中观察到。孩子在三岁​​时出现步态障碍，随后出现痉挛、痴呆和精神症状。另一个孩子 从头CAG 重复扩增 63 个重复，在 6 岁时出现共济失调和智力退化，随后出现痉挛。脑部 MRI 显示大脑、小脑和脑干严重萎缩。

表 2：与TBP重复大小相关的 17 型脊髓小脑性共济失调的临床特征频率

DTR = 深腱反射

纯合子

已经报道了四个纯合个体和一个复合杂合个体。47 或 48 个 CAG/CAA 重复纯合子的 4 个个体在 40 岁时发病，与预测的杂合子发病年龄不同。他们的症状严重且进展迅速，其中一个人与他的父母不同，这表明两个扩展等位基因的存在会影响症状的严重程度和进展速度。

外显率

41-44 个重复的等位基因的外显率估计为 50%，45-48 个重复的等位基因的外显率估计大于 80%。

• 具有 41 个 CAA/CAG 重复的个体出现共济失调和轻度痴呆。有 41 次重复的两个人出现了帕金森病和舞蹈病 ]。一个有 41 次重复的个体出现了迟发性舞蹈病和精神症状。
• 有 42 个 CAG/CAA 重复序列的 4 名个体出现了相对良性 的表型，包括轻度步态共济失调、构音障碍和异动症。
• 一个有 43 个 CAG/CAA 重复的个体在 52 岁时出现了共济失调和痴呆；六名被诊断患有帕金森症的人被发现有 43 个 CAG/CAA 重复]。一个有 43 次重复的个体患上了严重的痴呆症。
• 一个具有 46 次 CAG/CAA 重复的个体在 75 岁时出现症状，这是迄今为止观察到的最新发病 。
• 有 43-49 个 CAG/CAA 重复的无症状老年人也有报道。
• 杂合 的 STUB1致病变异可能导致 具有 41 至 46 个 CAG/CAA 重复的 TBP等位基因的可变外显率。在TBP中具有 41 到 46 个 CAG/CAA 重复序列 和 杂合STUB1致病变异的个体发展为亨廷顿病样 表型。

发病年龄：脊髓小脑性共济失调 17 型 中 CAG/CAA 重复的大小与发病年龄之间的相关性（图 3）不如其他疾病（SCA1、SCA2、SCA3、SCA6、SCA7、亨廷顿病、DRPLA、SBMA ）引起的通过扩展多聚谷氨酰胺束。

图 3：脊髓小脑性共济失调 17 型 个体的发病年龄与 CAG/CAA 重复长度之间的相关性有关。

命名法

Bauer et al [2004]报道了 1712 名亨廷顿病样 2 患者中 9 名TBP等位基因大于 45 个 CAG/CAA 重复序列的个体，并观察到​​TBP中 CAG/CAA 重复序列的扩增代表了亨廷顿病更常见的单基因原因-与亨廷顿病样 1] 或亨廷顿病样 2]相似的表型。因此，脊髓小脑性共济失调 17 型 也被称为类亨廷顿病 4 。

预期

在 脊髓小脑性共济失调 17 型 中，种系传播中TBP CAG 重复的不稳定性尚不清楚]。TBP中的CAG 重复具有两种不同的配置，其区别在于 CAA三核苷酸重复中断的存在与否。等位基因的基本结构是 (CAG) 3 (CAA) 3 (CAG) x CAA CAG CAA (CAG) yCAA CAG。如果基本结构被破坏（即 CAA 重复中断不存在），重复稳定性可能会降低。在德国和意大利的家庭中，检测到没有 CAA 中断导致更长的纯 CAG 重复大片。值得注意的是，在这些家庭中记录了代际不稳定和预期。有人提出，CAA 中断可以作为TBP中 CAG 重复进一步扩展的限制因素。

这种被称为预期的现象是一种发病年龄更早且患病个体的后代疾病表现更严重的趋势，在 脊髓小脑性共济失调 17 型 的家庭中很少被记录。此外，由于中间等位基因的低外显率（41-48 重复），发病年龄、严重程度、特定症状和疾病进展是可变的，不能通过家族史或扩张规模来预测。

患病率

据报道，患有 脊髓小脑性共济失调 17 型 的家庭不到 100 个。

日本人群中 脊髓小脑性共济失调 17 型 的患病率估计为 0.47:1,000,000。脊髓小脑性共济失调 17 型 约占常染色体显性SCA 的 0.3%。

在英格兰东北部，脊髓小脑性共济失调 17 型 的最低患病率为 0.16:100,000。

在一项针对南斯拉夫人群的研究中，115 名常染色体显性遗传性小脑性共济失调或单纯性成人发作性共济失调患者中没有一人患有 脊髓小脑性共济失调 17 型。

脊髓小脑性共济失调 17 型 的患病率可能被低估了，因为一些 脊髓小脑性共济失调 17 型 患者的表型与亨廷顿病相似。

遗传相关（等位基因）疾病

已知没有其他表型与TBP中的种系致病变异相关。

鉴别诊断

表3。

脊髓小脑性共济失调 17 型 (SCA17) 鉴别诊断中要考虑的遗传条件

AD =常染色体显性遗传；AR =常染色体隐性遗传；CK = 肌酸激酶；DiffDx = 鉴别诊断；MOI =遗传方式；XL = X-连锁

1.亨廷顿病样 1 是由染色体20p上的朊病毒蛋白基因PRNP中的特定致病性变异（8 个额外的八肽重复序列）引起的 。该位点的类似致病变异也会导致其他形式的朊病毒病，例如家族性克雅氏病（见遗传性朊病毒病）。

管理

初步诊断后的评估

为了确定被诊断患有 17 型脊髓小脑性共济失调 (SCA17) 的个体的疾病程度和需求，建议进行以下评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分进行）：

• 用于评估痴呆和/或精神障碍的神经心理学测试
• 脑部 MRI 评估萎缩区域和程度
• 神经科会诊，如果在初步诊断前未完成
• 咨询临床遗传学家和/或遗传咨询师

治疗表现

表 4。

脊髓小脑性共济失调 17 型个体表现的治疗

预防继发性并发症

精神药物和 抗癫痫药物 的副作用（例如，抑郁、镇静、恶心、烦躁、头痛、中性粒细胞减少和迟发性运动障碍）可能是 脊髓小脑性共济失调 17 型 患者的主要继发性并发症。对于某些人来说，某些疗法的副作用可能比疾病的症状更严重；此类个体可能受益于完全或间歇性停止治疗或减少剂量。

监视

患病的个体应由神经科医生每年或每半年进行一次随访，如果症状进展迅速，则应更频繁地随访，这可能发生在晚期。

要避免的代理/情况

具有镇静/催眠特性的药物，例如乙醇或某些药物，可能会显着增加不协调。

评估有风险的亲属

有关为遗传咨询目的而对高危亲属进行检测的相关问题，请参阅遗传咨询。

正在研究的疗法

在美国和欧洲的欧盟临床试验注册中心搜索ClinicalTrials.gov ，以获取有关各种疾病和病症的临床研究的信息。注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传方式和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况；它并非旨在解决可能出现的所有个人、文化或道德问题，或替代与遗传学专业人士的咨询。—ED。

遗传方式

脊髓小脑性共济失调 17 型 (SCA17) 以常染色体显性遗传方式遗传。

注意：一种新的病理机制，称为双基因TBP / STUB1 相关的 SCA17 或 SCA17-DI，由具有与 SCA17 一致的表型的个体提出，这些个体是具有 41 至 46 个 CAG/CAA 重复的 TBP 等位基因的双杂合子（即，外显率范围内的等位基因）和STUB1致病性变异。本节不进一步讨论 SCA17-DI。

对家庭成员的风险

先证者的父母 *

• 大约 50% 的被诊断患有 SCA17 的个体有患病的父母。
• 患有 SCA17的 先证者可能由于 TBP的从头扩张 而患有该疾病。尽管 38% 的 SCA17 患者为 单纯性病例（即家庭中只有一名患病的人），但这些家庭中的大多数尚未经过充分评估，无法确定 致病性变异是否从头发生 ；因此，由从头扩张引起的病例比例 是未知的。
• 建议对有明显 新生扩张 的先证者 的父母进行分子遗传学检测 。
• 如果在任一亲本的 DNA 中都无法检测到 TBP 的扩增（>40 个 CAG/CAA 重复） ，可能的解释包括先证者的从头扩增， 或者理论上， 亲本中的种系嵌合体，或来自可变的正常 等位基因的扩增在父母。
• 一些被诊断患有 SCA17 的个体的家族史可能看起来是阴性的，因为由于其极其多变 的表型，未能识别家庭成员的疾病，父母在症状出现之前早逝，患病的疾病发病较晚父母，或父母 的外显率降低。因此，除非对先证者的父母进行了 适当的临床评估和/或分子遗传学检测，否则无法确认明显的阴性家族史 。

* 基于 59 个报告的受影响的患者的家族史

先证者的同胞。先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况：

• 如果先证者 的父母之一 具有扩展的 TBP 等位基因，则同胞继承扩展的 CAG/CAA 等位基因的风险为 50%。发病年龄、严重程度、特定症状和疾病进展是可变的，不能通过家族史或扩张规模来精确预测。
• 如果无法在任一亲本的 DNA 中检测到 TBP 的扩增（>40 个 CAG/CAA 重复）， 则由于理论上存在亲本种系嵌合的可能性，同胞的复发风险估计为 1%。
• 如果父母未接受扩增的 TBP 等位基因检测但临床上未患病，则仍假定同胞患 SCA17 的风险增加，因为 父母的外显率可能降低或父母 种系嵌合的理论上的可能性或从亲本中可变的正常等位基因。

先证者的后代

• SCA17 个体的每个孩子都有 50% 的机会继承扩展的 TBP 等位基因。
• 发病年龄、严重程度、特定症状和疾病进展是可变的，不能通过家族史或扩张规模来精确预测。
• 与由扩展的三核苷酸重复引起的其他 SCA 亚型相比， SCA17 中的预期很少见，因为 TBP CAG 重复配置中的 CAA 中断稳定了 生殖系传递中的重复（参见 预期）。然而，如果 先证者具有轻度 表型和少量重复 (41-43)，则检查 CAG 重复配置以确定是否存在 CAA 重复中断可用于评估后代严重预期的可能性。

其他家庭成员。对其他家庭成员的风险取决于先证者父母的遗传状况：如果父母受到影响和/或已知有扩大的TBP 等位基因，他或她的家庭成员就有风险。

相关遗传咨询问题

具有明显新发 致病性变异的家庭的注意事项。当常染色体显性遗传病的先证者的父母都没有在先证者或该疾病的临床证据中发现的致病性变异时，致病性变异很可能是新发的。然而，也可以探索非医学解释，包括替代父亲或母亲（例如，辅助生殖）和未公开的收养。

家庭计划

• 确定遗传风险和讨论产前/ 植入前基因检测可用性的最佳时间是在怀孕前。
• 向患病或有风险的年轻人 提供 遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。

预测性测试（即对无症状的高危个体进行测试）

• 一旦在患病的家庭成员中确认了 SCA17 的分子诊断，就可以对有风险的亲属进行预测性检测。这种测试在预测无症状个体的发病年龄、严重程度、症状类型或进展速度方面没有用处。
• 此类检测的潜在后果（包括但不限于社会经济变化以及对检测结果呈阳性的个体的长期跟踪和评估安排的需要）以及预测检测的能力和局限性应在测试前 的正式 遗传咨询背景。

未成年人的预测性检测（即对 18 岁以下的无症状高危人群进行检测）

• 对于有成人发病风险的无症状未成年人，早期治疗不会对疾病发病率和死亡率产生有益影响，预测性基因检测被认为是不合适的，主要是因为它否定了儿童的自主权，没有令人信服的好处。此外，人们担心此类信息可能对家庭动态、未来歧视和污名化的风险以及此类信息可能引起的焦虑产生潜在的不健康不利影响。
• 欲了解更多信息，请参阅美国国家遗传顾问协会 关于对未成年人进行成人发病条件基因检测的立场声明以及美国儿科学会和美国医学遗传学与基因组学学院 政策声明：基因检测和筛查中的伦理和政策问题孩子们。

在已确诊 SCA17 的家庭中，无论年龄大小，都可以考虑对有症状的个体进行检测。

产前检测和胚胎植入前基因检测

一旦在患病的家庭成员中通过分子遗传学检测确定了 SCA17 的诊断，就可以对风险增加的妊娠进行产前检测和 SCA17 的植入前基因检测。

对于产前检查的使用，医疗专业人员和家庭内部可能存在观点差异。虽然大多数中心将使用产前检测视为个人决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。

分子遗传学

分子遗传学和 OMIM 表中的信息可能与 人体的基因序列变化与人体疾病表征 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。—教育署。

表 A。

脊髓小脑性共济失调 17 型：基因和数据库

数据来自以下标准参考文献：来自HGNC的基因；来自OMIM的染色体基因座；来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific、HGMD、ClinVar）的描述，请单击此处。

表 B。

17 型脊髓小脑性共济失调的 OMIM 条目

分子发病机制

TATA-box 结合蛋白 (TBP) 是一种重要的通用转录起始因子，是 RNA 聚合酶 II转录因子D 的 DNA 结合亚基，该多亚基复合物对大多数基因的表达至关重要。TBP 在 N 端有很长一段谷氨酰胺。该区域被认为可调节 C 末端的 DNA 结合活性，从而影响转录复合物形成和转录起始的速率。

发病机制

• 未知，但由致病性扩增的 TBP 等位基因编码的聚谷氨酰胺连续区域通常被认为赋予功能增益。
• 因为 TBP 是在包括 CNS 在内的所有器官中普遍表达的基本 转录因子，因此 TBP 功能丧失是否在 17 型脊髓小脑性共济失调 (SCA17) 的发病机制中起作用的问题仍有待解决。然而，在纯合子中，没有观察到生长异常，病理检查显示内脏器官没有特异性变化。考虑到 TBP 的普遍存在，选择性神经元变性表明 SCA17 个体的蛋白质功能没有显着丧失。

TBP特定的实验室注意事项

• 三核苷酸 CAG 重复，有时被 CAA 重复打断，位于 TBP 外显子3 中。CAG 和 CAA 三核苷酸重复都编码氨基酸谷氨酰胺，从而在蛋白质水平上产生连续的多聚谷氨酰胺。
• 分子遗传学检测实验室最常报告每个 TBP 等位基因 的 三核苷酸重复数（长度） ；该数字是 TBP等位基因的 CAG 和 CAA 重复序列的总和。对于具有三核苷酸序列的等位基因，可以使用人类基因组变异协会 ( varnomen.hgvs.org ) 的标准命名约定 ( www.hgvs.org/mutnomen/recs-DNA.html#var；参见 重复序列) 对等位基因进行注释。
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