【佳学基因检测】GRIN2D - 相关发育性和癫痫性脑病

概括

临床特征

GRIN2D - 相关发育性和癫痫性脑病( GRIN2D -related 发育性和癫痫性脑病) 的特征是轻度至重度发育迟缓或智力障碍、癫痫、肌张力异常（肌张力减退和痉挛）、运动障碍（肌张力障碍、运动障碍、舞蹈症）、自闭症谱系障碍和皮质视觉障碍。其他发现可能包括睡眠障碍和喂养困难。迄今为止，已报告22 名患有GRIN2D相关 发育性和癫痫性脑病 的人。

诊断/测试。

GRIN2D相关 发育性和癫痫性脑病的诊断建立在先证者具有提示性发现和通过分子遗传学检测鉴定的GRIN2D杂合致病性（或可能致病性）错义变异

管理

表现的治疗：GRIN2D相关的 发育性和癫痫性脑病无法治愈。建议进行支持性护理以提高生活质量、最大限度地发挥功能并减少并发症。这可以包括由儿科神经病学、儿科眼科、发育儿科、喂养、骨科、物理医学和康复、物理治疗、职业治疗和伦理学专家提供的多学科护理。

监测：在婴儿期：定期评估吞咽、喂养和营养状况，以确定口服与胃造口喂养的安全性。适用于所有年龄组：对发育进度、教育需求和行为问题的常规监测。

遗传咨询

GRIN2D相关的 发育性和癫痫性脑病 是一种常染色体显性遗传疾病，通常由新发致病性变异引起。如果先证者是单纯性病例（即唯一受影响的家庭成员），并且在先证者中发现的GRIN2D致病性变异无法在父母任何一方的白细胞 DNA 中检测到，则同胞的复发风险估计为 1%，因为父母嵌合体的理论可能性。一旦在受影响的家庭成员中鉴定出GRIN2D致病性变异，就可以进行产前和植入前基因检测。

诊断

尚未公布GRIN2D相关发育性和癫痫性脑病（GRIN2D相关 发育性和癫痫性脑病）的一致临床诊断标准。

建议性发现

具有以下临床和/或脑部 MRI 发现的个体应考虑GRIN2D相关的 发育性和癫痫性脑病 。

临床发现

• 轻度至重度发育迟缓（DD）或智力障碍（ID）；和
• 在婴儿期或儿童期出现以下任何一种情况：
  • 癫痫
  • 肌张力异常，如张力减退和痉挛
  • 肌张力障碍、运动障碍或舞蹈样运动障碍
  • 自闭症谱系障碍
  • 皮质视觉障碍

影像学发现。脑部 MRI 可显示全身体积减少作为脑萎缩的征兆。

建立诊断

GRIN2D相关 发育性和癫痫性脑病的诊断建立在先证者具有提示性发现和GRIN2D杂合致病性（或可能致病性）错义变异通过分子遗传学检测鉴定（见表 1）。

注意：(1) 根据 ACMG 变异解释指南，术语“致病变异”和“可能的致病变异”在临床环境中是同义词，这意味着两者都被认为是诊断性的，并且都可以用于临床决策。本节中提及的“致病性变异”应理解为包括任何可能的致病性变异。(2) 鉴定意义不确定的杂合 GRIN2D变异不能确定或排除该疾病的诊断。(3) 迄今为止，在任何患有GRIN2D相关 发育性和癫痫性脑病的个体中都没有报告GRIN2D的无效变体。

由于GRIN2D相关 发育性和癫痫性脑病 的表型与许多其他具有发育迟缓、智力障碍和癫痫的遗传性疾病无法区分，因此推荐的分子遗传学检测方法包括使用综合基因组检测或多基因检测。

注意：单基因检测（GRIN2D的序列分析，然后进行基因靶向缺失/重复分析）没有用，也不推荐。

• 综合基因组测试不需要临床医生确定可能涉及哪个 基因，因此作者更喜欢使用 多基因面板。 外显子组测序是最常用的； 基因组测序也是可能的。

有关全面 基因组测试的介绍。有关订购基因组检测的临床医生的更多详细信息。

• 包括 GRIN2D和其他感兴趣的基因（参见 鉴别诊断）的智力障碍或癫痫多基因组最有可能识别该病症的遗传原因，同时限制识别 意义不确定的变异和无法解释潜在基因的基因中的致病变异 表型。注：（1）panel中包含的基因以及 每个 基因所用检测的诊断敏感性因实验室而异，并且可能会随着时间而改变。(2) 一些多基因 panel 可能包含与本 《人体基因序列变化与疾病表征》中讨论的疾病无关的基因。(3) 在一些实验室中，panel 选项可能包括定制的实验室设计的panel 和/或定制的以表型为中心的 外显子组分析，其中包括临床医生指定的基因。(4) panel 中使用的方法可能包括 序列分析、 缺失/重复分析和/或其他非基于序列的测试。

表格1:GRIN2D 相关发育性和癫痫性脑病中使用的分子遗传学检测

1.参见表1染色体 位点和蛋白质的基因和数据库。

2.有关在该基因中检测到的变异的信息，请参阅分子遗传学。

3.序列分析检测良性、可能良性、意义不确定、可能致病或致病的变异。变异可能包括小的基因内缺失/插入和错义、无义和剪接位点变异；通常，不会检测到外显子或全基因缺失/重复。

4.迄今为止，所有报道的与 GRIND2D相关的 发育性和癫痫性脑病 致病变异都是错义变异。

5.基因靶向缺失/重复分析检测基因内缺失或重复。使用的方法可以包括定量 PCR、长程 PCR、多重连接依赖性探针扩增 (MLPA) 和设计用于检测单外显子缺失或重复的基因靶向微阵列。

6.迄今为止，GRIN2D 无效变体（包括大量缺失/重复）尚未被确定为与GRIN2D相关的 发育性和癫痫性脑病 的原因。

临床特征

临床描述

GRIN2D-related developmental and epileptic encephalopathy ( GRIN2D -related 发育性和癫痫性脑病) 的特征是轻度至重度发育迟缓或智力障碍、癫痫、肌张力异常（肌张力减退和痉挛）、运动障碍（肌张力障碍、运动障碍、舞蹈症）、自闭症谱系障碍和皮质视觉障碍。其他发现可能包括睡眠障碍和喂养困难。

迄今为止，已在 22 个个体中发现了GRIN2D的致病性错义变异。

发育迟缓/智力障碍。所有个体都有不同程度的 发育迟缓 或 智力障碍，其中 59% (13/22) 显示重度/深度 智力障碍，1/22 显示中度 智力障碍，1/22 描述为轻度 智力障碍。在 31% (7/22) 中，未指定 智力障碍 级别。

在 36% (8/22) 中，没有注意到语音，而 2/22 能够说单个单词。

在报告的 22 人中，有 5 人（他们都患有癫痫症）出现消退，与脑病病程一致。在 10% (2/22) 中，回归被进一步指定主要影响运动技能。

癫痫。86% (19/22) 的人有癫痫发作。癫痫发作的平均年龄为 11 个月（范围：1 天 - 41 个月，中位数：4 个月）。

当已知时，癫痫发作类型在发作时有所不同，包括以下内容：

• 热性惊厥 (1/18)
• 局灶性癫痫发作 (4/18)
• 失神发作 (3/18)
• 全身性癫痫发作 (5/18)
• 癫痫痉挛 (5/18)

19 名癫痫患者中有 11 人在癫痫发作后有多种癫痫发作类型。

抗癫痫药物的使用差异很大，成功率也不同。没有明显的特别成功的治疗方案。

脑电图检查结果包括高节律失常、局灶性和多灶性以及全身性癫痫放电；不同的脑电图模式随时间而变化。

其他神经系统发现

• 肌张力减退：54%（12/22）
• 运动障碍伴手足徐动、生涩运动、弹跳、轻度运动障碍和舞蹈样运动：36% (8/22)
• 皮质视觉障碍：32% (7/22)
• 痉挛（主要是下肢）：18% (4/22)
• 共济失调步态：3% (3/22)

行为问题

• 自闭症谱系障碍：18% (4/22)
• 复发性睡眠障碍 27% (6/22)

喂养困难/胃肠道异常

• 27% (6/22) 的人有喂养困难，包括一名需要管饲的人
• 反复呕吐和便秘

生长。一个人患有小头畸形。没有观察到其他生长异常。

神经影像学。22 人中有 17 人进行了 MRI 检查，其中 9 人正常，7 人有脑萎缩迹象，其中 2 人胼胝体较薄。

预后。由于迄今为止没有描述患有 GRIN2D相关 发育性和癫痫性脑病 的老年人，因此目前不可能做出可靠的预后陈述。

基因型-表型相关性

没有发现基因型-表型相关性。

外显率

GRIN2D 相关 发育性和癫痫性脑病 的外显率被认为是 100%。

患病率

一般人群中与GRIN2D相关的 发育性和癫痫性脑病的患病率尚不清楚。迄今为止，关于不到 30 个人的报告已发表。

使用经验发病率估计算法预测2018 年美国具有新生 GRIN2D变异的新生儿数量为 175。

根据迄今为止最大的从头变异研究中存在两个从头 GRIN2D变异，遗传对神经发育障碍的贡献可估计为 0.006%。

遗传相关（等位基因）疾病

除了本《人体基因序列变化与疾病表征》中讨论的表型外，没有已知表型与GRIN2D中的种系致病变异相关。

鉴别诊断

由于与GRIN2D相关的发育性和癫痫性脑病（GRIN2D相关的 发育性和癫痫性脑病）相关的表型特征不足以诊断这种情况，因此在鉴别诊断中应考虑所有具有以下特征的疾病：

• 没有其他明显发现的智力障碍：请参阅 OMIM 常染色体显性遗传、 常染色体隐性遗传、 非综合征 X 连锁和 综合征 X连锁智力发育障碍表型系列。
• 发育性和癫痫性脑病：见 OMIM 发育性和癫痫性脑病表型系列。

值得注意的是，在与GRIN1或GRIN2B相关的神经发育障碍患者中描述的皮质发育畸形 - 在GRIN2D相关的 发育性和癫痫性脑病中未观察到。

管理

尚未发布与GRIN2D相关的 发育性和癫痫性脑病 的临床实践指南。

初步诊断后的评估

为了确定诊断为GRIN2D相关 发育性和癫痫性脑病的个体的疾病程度和需求，建议进行表 2中总结的评估（如果未作为导致诊断的评估的一部分执行）。

表 2:GRIN2D 相关发育性和癫痫性脑病患者初步诊断后的推荐评估

ADHD =注意力缺陷/多动障碍；ADL = 日常生活活动；ASD = 自闭症谱系障碍；GERD = 胃食管反流病；MOI =遗传方式；OT = 职业治疗；PT = 物理治疗

1.医学遗传学家、认证遗传咨询师、认证高级遗传护士

治疗表现

与GRIN2D相关的 发育性和癫痫性脑病无法治愈。

建议进行支持性护理以提高生活质量、最大限度地发挥功能并减少并发症。这可以包括由儿科神经病学、儿科眼科、发育儿科、喂养、骨科、物理医学和康复、物理治疗、职业治疗和伦理学专家提供的多学科护理。

表3:GRIN2D 相关发育性和癫痫性脑病个体表现的治疗

ASM = 抗癫痫药物；OT = 职业治疗；PT = 物理治疗

1.对父母进行有关常见癫痫发作的教育是适当的。有关诊断为癫痫儿童的父母或看护人的非医疗干预和应对策略的信息，请参阅癫痫基金会工具箱。

发育迟缓/智力障碍教育问题

以下信息代表美国发育迟缓/智力障碍人士的典型管理建议；标准建议可能因国家/地区而异。

年龄 0-3 岁。建议转诊至早期干预计划以获得职业、身体、言语和喂养治疗以及婴儿心理健康服务、特殊教育者和感觉障碍专家。在美国，早期干预是一项联邦政府资助的计划，在所有州都可以使用，提供家庭服务以满足个人治疗需求。

年龄3-5岁。在美国，建议通过当地公立学区进行发展学前教育。在安置之前，会进行评估以确定所需的服务和治疗，并为那些根据既定的运动、语言、社交或认知延迟而符合条件的人制定个性化教育计划 (IEP)。早期干预计划通常有助于这种过渡。发育学前班以中心为基础；对于因病情太不稳定而无法就诊的儿童，提供居家服务。

老少皆宜。建议咨询发育儿科医生，以确保适当的社区、州和教育机构（美国）的参与，并支持父母最大限度地提高生活质量。需要考虑的一些问题：

• 个性化教育计划 (IEP) 服务：
  • IEP 为符合条件的儿童提供专门设计的指导和相关服务。
  • IEP 服务将每年进行审查，以确定是否需要进行任何更改。
  • 特殊教育法要求参与 IEP 的儿童在学校可能的限制最小的环境中，并在适当的时间和地点尽可能多地纳入普通教育。
  • 视力顾问应该是孩子 IEP 团队的一员，以支持获取学术材料。
  • IEP 中将提供 PT、OT 和语音服务，前提是需求会影响孩子获得学术材料的机会。除此之外，可以考虑根据受影响个体的需求进行私人支持疗法。关于治疗类型的具体建议可以由发育儿科医生提出。
  • 当孩子进入青少年时期时，应讨论过渡计划并将其纳入 IEP。对于接受 IEP 服务的人，公立学区必须提供服务直到 21 岁。
• 504 计划（第 504 条：禁止基于残疾的歧视的美国联邦法规）可以考虑为那些需要住宿或修改的人考虑，例如前排座位、辅助技术设备、教室抄写员、课间额外时间、修改作业和放大的文本。
• 建议注册发育障碍管理局 (DDA)。DDA 是一家美国公共机构，为合格的个人提供服务和支持。资格因州而异，但通常由诊断和/或相关的认知/适应性障碍决定。
• 收入和资源有限的家庭也可能有资格为其残疾子女获得补充保障收入 (SSI)。

每次就诊时都应评估口腔运动功能障碍，并应进行临床喂养评估和/或放射学吞咽检查，以了解喂养期间窒息/作呕、体重增加不佳、频繁呼吸系统疾病或没有其他解释的拒绝喂养。假设孩子可以安全地用嘴进食，建议进行喂养治疗（通常由职业或语言病理学家提供）以帮助改善协调性或与感觉相关的喂养问题。为了安全起见，饲料可以加厚或冷藏。当喂养功能障碍严重时，可能需要使用 NG 管或 G 管。

沟通问题。考虑为有表达性语言困难的个人评估替代交流方式（例如，增强和替代交流[AAC]）。AAC 评估可由具有 AAC 专业知识的语言病理学家完成。评估将考虑认知能力和感觉障碍，以确定最合适的交流方式。AAC 设备的范围可以从低技术（如图片交换通信）到高科技（如语音生成设备）。与流行的看法相反，AAC 设备不会阻碍语音的口头发展，而是支持最佳的语音和语言发展。

社会/行为困难

咨询发育儿科医生可能有助于指导父母通过适当的行为管理策略或在必要时提供处方药，例如用于治疗注意力缺陷/多动障碍的药物。

儿科精神科医生可以解决对严重攻击性或破坏性行为的担忧。

监视

表 4:GRIN2D 相关发育性和癫痫性脑病患者的推荐监测

OT = 职业治疗；PT = 物理治疗

评估有风险的亲属

有关为遗传咨询目的而对高危亲属进行检测的相关问题，请参阅遗传咨询。

正在研究的疗法

鉴于药物美金刚对GRIN2D功能的了解、动物模型中的抗惊厥作用 以及儿童的安全性，美金刚在三个受影响的个体中进行了尝试。虽然一个显示出有益的反应，但两个没有。由于美金刚治疗的成功率参差不齐，目前无法给出针对性的治疗建议。

在美国和欧洲的欧盟临床试验注册中搜索ClinicalTrials.gov ，以获取有关各种疾病和病症的临床研究信息。注意：可能没有针对这种疾病的临床试验。

遗传咨询

遗传咨询是向个人和家庭提供有关遗传疾病的性质、遗传方式和影响的信息，以帮助他们做出明智的医疗和个人决定的过程。以下部分涉及遗传风险评估以及使用家族史和基因检测来阐明家庭成员的遗传状况；它并非旨在解决可能出现的所有个人、文化或道德问题，或替代与遗传学专业人士的咨询。—ED。

继承方式

GRIN2D相关发育性和癫痫性脑病 ( GRIN2D相关 发育性和癫痫性脑病) 是一种常染色体显性遗传疾病，通常由从头致病性错义变异引起。

对家庭成员的风险

先证者的父母

• 迄今为止报告的所有与 GRIN2D相关的 发育性和癫痫性脑病 的先证者，其父母已接受 分子遗传学检测，都患有这种疾病，这是由于 GRIN2D 致病性 错义变异的结果。
• 建议先证者 的父母进行分子遗传学检测， 以确认其遗传状况并提供可靠的 复发风险咨询。
• 如果 先证者中发现的致病性变异在 父母双方均未发现，且父母身份检测已确认生物学父子关系，则应考虑以下可能性：
  • 先证者有一个 新 的致病 变异。
  • 先证者从具有生殖系（或体细胞和生殖系） 嵌合体 的 父母 那里遗传了 致病性变异。注意：亲本白细胞 DNA 的检测可能无法检测到所有 体细胞嵌合体，也不会检测到仅存在于生殖细胞中的致病性变异。

先证者的同胞。先证者同胞的风险取决于先证者父母的遗传状况：

• 如果 先证者是 单纯性病例（即唯一受影响的家庭成员），并且在先证者中发现的 GRIN2D 致病性变异无法在父母任何一方的白细胞 DNA 中检测到，则同胞的 复发风险估计为 1%，因为父母嵌合体的理论可能性。
• 在一项评估 发育性和癫痫性脑病儿童明显无症状父母的 嵌合体的研究中，发现父母体细胞和（推断的）生殖系嵌合体的频率为10%。

先证者的后代。具有GRIN2D相关 发育性和癫痫性脑病 的个体不知道会繁殖；然而，许多人尚未达到生育年龄。

其他家庭成员。鉴于迄今为止报告的所有与GRIN2D相关的 发育性和癫痫性脑病 的先证者都因确诊或明显的新发 GRIN2D致病 性变异而患有该疾病，因此推测其他家庭成员的风险较低。

相关遗传咨询问题

家庭计划

• 确定遗传风险和讨论产前/ 植入前基因检测可用性的最佳时间是在怀孕前。
• 向受影响个体的父母提供 遗传咨询（包括讨论后代的潜在风险和生殖选择）是适当的。

产前检测和胚胎植入前基因检测

未来怀孕的风险被认为很低，因为先证者很可能具有新的GRIN2D致病 性变异。然而，基于父母嵌合体的理论可能性（在一项关于发育性和癫痫性脑病儿童明显无症状父母的研究中报告为 10% ），同胞的复发风险估计为 1%。鉴于这种风险，可以考虑进行产前检测和植入前基因检测。

对于产前检查的使用，医疗专业人员和家庭内部可能存在观点差异。虽然大多数中心将使用产前检测视为个人决定，但讨论这些问题可能会有所帮助。

分子遗传学

分子遗传学和 OMIM 表中的信息可能与 《人体基因序列变化与疾病表征》 中其他地方的信息不同：表中可能包含更新的信息。—教育署。

表 1:GRIN2D 相关发育性和癫痫性脑病：基因和数据库

数据来自以下标准参考文献：来自HGNC的基因；来自OMIM的染色体基因座；来自UniProt的蛋白质。有关提供链接的数据库（Locus Specific、HGMD、ClinVar）的描述，请单击此处。

表 2：与 GRIN2D 相关的发育性和癫痫性脑病的 OMIM 条目（在 OMIM 中查看全部）

分子发病机制

N-甲基 D-天冬氨酸受体 (NMDAR) 是配体门控亚基受体，可介导中枢神经系统中的兴奋性突触传递。NMDAR 是两个 GluN1 和两个 GluN2 亚基的四聚体组装体，在大脑发育、突触可塑性、学习和记忆中发挥重要作用。

GRIN基因家族编码的NMDAR包括GRIN1、GRIN2A、GRIN2B、GRIN2C、GRIN2D、GRIN3A和GRIN3B。

所有 GluN 亚基都具有相似的结构：氨基末端结构域(ATD)、激动剂结合结构域 (ABD; S1 和 S2)、跨膜结构域 (M1、M2、M3 和 M4) 和 C 末端结构域 ( CTD) 。先前的研究表明，三个控制元件——前 M1 螺旋、M3 跨膜螺旋（尤其是 SYTANLAAF 基序）和 M4 跨膜螺旋/前 M4 区域——在 NMDAR 通道门控中起重要作用。此外，已显示在其他 NMDAR 亚基（如GRIN1、GRIN2A和GRIN2B ）中特异性影响这些区域的致病性错义变异会导致癫痫的神经发育障碍。

发病机制。 GRIN2D 中的从头 错义变异破坏了 NMDAR 的GluN -2D 亚基，并导致对受体的功能丧失或获得效应。

GRIN2D特定的实验室技术注意事项。迄今为止，所有报道的与 GRIND2D相关的 发育性和癫痫性脑病 致病变异都是错义变异。
 

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