【佳学基因检测】罕见病基因检测

遗传病阻断基因检测导读：

罕见病是慢性而且危及生命的疾病。每2000人中少于一个人会患病。大多数罕见病，可以在出生时或儿童时期观察到发病征状，出现临床症状和异常的身体表现。 大约 80% 的罕见病是基因突变引起的，可以通过基因检测进行辅助诊断，其中大部分是单基因疾病。 此外，尽管这些疾病中的大多数仍然无法治愈，但早期诊断和针对性治疗可以提高患者的生活质量。 移植是治疗选择之一，是儿童和成人终末期器官衰竭的最终治疗方法。佳学基因编辑此文的目的是分析导致器官移植的主要罕见遗传病，特别关注儿科发生的疾病。 

此次罕见病基因检测与治疗分析，采用了 2002-2019 年期间意大利国家移植中心移植登记处 (TR) 中包含的心脏、肺、肝脏和肾脏移植手术。总体而言，49,404 名移植患者被纳入该队列，其中 5.1% 处于儿科年龄。对于 40,909 名 (82.8%) 移植受者，有疾病诊断结果可以采用，其中成人患者中有 38,615 名，而 8,495 名患者 (17.2%) 未确诊。导致罕见病移植的共有 128 种疾病类别，其中 117 种被列入主要的罕见病数据库。在儿科队列中，2,294 名 (5.6%) 患者被诊断为疾病：在 2,126 名 (92.7%) 受罕见病影响的患者中，1,402 名 (61.1%) 表现为单基因疾病。正如预期的那样，导致器官衰竭的病理学频率在儿科和成人队列中是不同的。此外，与成人组相比，儿科组的特点是移植物在移植后 10 年的总体存活率更高，唯一的例外是肺移植。在比较罕见病与非罕见病或罕见单基因病与罕见非单基因病的生存率时，肾脏和肺移植没有差异，而罕见病在肝脏中的存活率高于心脏移植。 

与普通人群相比，罕见病是影响少数人的慢性和衰弱性疾病，其定义差异很小。在美国，当患病人类< 200,000 人时，就被认为是罕见的。而在欧洲，当疾病的发病率低于 2,000分之一时，该病被称为罕见病。2010年由中华医学会医学遗传学分会制定的患病率小于1/50万或新生儿发病率小于1/万为罕见病的中国罕见病定义,是中国罕见病史上“0”的突破。此外，还有地理问题，因为通常罕见的疾病在特定人群中可能很常见。例如，芬兰型先天性肾病综合症通常是一种罕见疾病。但芬兰除外，在芬兰它比世界其他地区发生得更频繁。尽管每种罕见病都会影响少数患者，但全球范围内认为它们会导致大约 4 亿患者。 

大约 80% 的罕见疾病的致病基因是基因突变，可以通过基因检测来明确。其中大多数罕见病是单基因起源，且成家族氏分布，尽管在一定比例的疾病中，致病基因仍然难以捉摸。在这种情况下，基于全基因测序技术的基因解码的最新发展和更广泛的应用揭示了罕见病的新型遗传原因，并导致为以前的罕见病种类明确基因突变，使基因筛查变得全面和更为准确。 

罕见病通常是进行性疾病，其中大多数可以在出生或儿童时期观察到临床症状和体征。如果没有基因检测，尤其是基因解码技术上的高效率基因分析， 35% 罕见病患者在的出生后第一年死亡。罕见病是儿童住院的主要原因。此外，在相当大比例的罕见病病例中，患者经受的是严重的多系统疾病，表现出一系列表型，常常为初次接诊医生带来诊断和治疗的困难。而基于基因解码的基因检测技术，可以在这一方面减少时间上的耽搁，快速实现诊断。随之而来的是患者治疗方面的挑战。值得注意的是，在估计的 7,000-8,000 种罕见病中，绝大多数 (95%) 仍然缺乏 FDA/EMEA 批准的治疗方法，中国的罕见病治疗也是如此。尽管对症治疗和医疗护理可以改善患者的生活质量并延长预期寿命。 

移植是一种选择，是儿童和成人终末期器官衰竭的最终治疗方法。新型免疫抑制药物的出现和手术技术的改进促进了移植技术在罕见病治疗中的广泛应用，进而扩大了移植治疗的适应症并增大了移植器官的需求。 

对移植需求的增加，加上可以使用的器官的增加不成比例，在医学界形成了“任何器官都不能用于徒劳的移植或预后不良的负担”的伦理需求。 2019 年，欧洲共进行了 34,285 例移植手术（肾脏 21,235 例；肝脏 7,900 例；心脏 2,269 例；肺 2,136 例；胰腺 710 例和小肠 35 例），但这与欧洲等候名单上的患者人数相比只是一小部分（共 109,739 名患者：79,513 名肾脏；16,007 名肝脏；6,940 名心脏；4,883 名肺；2,313 名胰腺和 83 名小肠）。 

移植的一个开放点是罕见疾病的影响，特别是那些具有遗传起源的疾病，因为很大一部分终末期器官衰竭是由单基因病理引起的。尽管实体器官移植可使多种罕见疾病受益，但很少有人研究基因检测与罕见病移植治疗的关系。 

佳学基因采用意大利患者数据分析导致器官移植的主要遗传疾病。具体而言，基因检测机构分析的目的是阐明儿科移植，评估这些病症中哪些更频繁地导致移植、罕见和单基因疾病的频率以及所涉及的器官。最后，佳学基因分析了移植结果，将患有罕见疾病的患者（甚至是最常见的单基因疾病）与受罕见非单基因疾病影响的患者进行了比较。 

当使用“移植”或“器官移植”作为搜索关键字浏览 PubMed 时，会出现大量文献。解决和讨论了不同的方面，主要涉及临床和外科主题，以及免疫学问题。去年，甚至 COVID-19 的影响也成为移植领域的“热门话题”。在这篇论文中，实体器官移植是从遗传学的角度来解决和研究的，这是一个相对未被探索的领域，从而加强了这项工作的新颖性。我们根据意大利移植登记处 (TR) 中包含的数据开展了一项全国调查，重点关注导致器官衰竭从而最终需要移植的疾病原因。具体来说，我们报告了意大利的“最新技术”，同时考虑了成人和儿童队列，目的是比较这两个患者子集，强调 TR 中未确诊患者的百分比，并描述移植受者的罕见和单基因疾病。从这个分析中可以提出几个讨论要点。 

第一个发现的观察结果涉及 TR 中未诊断出疾病的患者百分比。考虑到所有移植，诊断记录在 40,909 例 (82.8%) 中，导致 17.8% 的移植患者仍未确诊，这与之前的数据一致。按器官划分时，心脏和肺移植的未确诊患者比例较高（分别为 n =⟩1,611, 33.1% 和 n = 583, 30.3%），其次是肾移植（n = 5,967, 23.5%），而只有少数肝移植患者未得到诊断（n⟩=⟩334，1.9%）。与其他器官相比，在 TR 中诊断为肝移植的患者比例较高的可能解释可能依赖于 TR 的结构，允许肝脏，并且仅针对该器官，记录三个不同级别的诊断信息。 

第二个观察是关于诊断的儿科移植患者的报价（共 2,294 例患者，占所有诊断移植患者的 5.6%）。根据所考虑的器官，确诊患者的百分比有所不同，心脏最高 (8.5%)，其次是肝脏 (6.1%) 和肺 (7.0%)。相反，肾脏在确诊患者中的比例较低（4.5%）。值得注意的是，导致器官移植的病理学的频率和分布在成人和儿童队列之间是不同的，尤其是在分析肾脏和肝脏移植时。此外，考虑到每个器官的移植总数，与其他器官相比，小儿肾脏移植的报价要低。这个较低的百分比可能与不同的因素有关：首先，肾脏疾病可能需要更长的时间才能导致器官衰竭。根据这一假设，与心脏和肝脏患者（分别为 7.84 岁和 4.06 岁）相比，肾脏患者（9.86 岁）参加 TR 的平均年龄更高。其次，肾移植并不代表救命的治疗方法，因为其他选择可以暂时弥补器官功能障碍。 

第三个讨论点集中在儿科队列中的疾病类别。总体而言，我们列出了 128 种不同的疾病，肾脏移植对该目录的贡献最大 (51.5%)，其次是肝脏 (30.5%)、心脏 (10.9%) 和肺 (7.0%)。然而，必须指出的是，接受过心脏或肺移植手术的确诊儿科患者数量相对较少。有趣的是，在确定的 128 种疾病类别中，有 117 种被列入罕见病的主要目录，这意味着 92.7% 的儿科人群受到此类疾病的影响。这一比例因所涉及的器官而略有​​不同，胸部器官移植 (98.9%) 高于腹部器官移植 (肾脏 94.7%，肝脏 88.7%)。本次调查强调的一个有趣结果是，相当大比例 (65.9%) 的患有罕见疾病的儿科患者受到单基因疾病的影响。正如预期的那样，肺、心脏和肝脏移植呈现出较高的单基因疾病引用率（分别为 88%、81.7% 和 74.6%），与肾移植不同，其中⟩< 50% 的患者受到单基因起源疾病的影响。这种显着差异可以解释为，在肾脏中，某些类别的罕见疾病可能包括单基因病理学（例如，CAKUT、肾小球肾炎），从而导致低估实际百分比。受影响患者的分布似乎与心脏和肝脏移植的性别无关，而肺和肾移植则存在明显关联。在第一种情况下，女性患者的患病率 (63.8%) 可能反映了该队列中绝大多数人都受到囊性纤维化影响的事实。文献中的几篇论文表明，尽管治疗有所改进，但这种疾病存在性别二分法，女性患者在死亡率和对慢性感染的易感性方面的预后略差。相反，对于肾移植，男性受试者的患病率较高（61.8%）。在某种程度上，这些数据可以通过以下事实来解释，即某些疾病的特征是 X 连锁遗传模式（例如，Alport 综合征），从而影响男性受试者。除了遗传方面，这些数据与文献中报道的证据一致，表明在全球范围内，肾移植患者中男性占优势的程度较轻。 

正如预期的那样，在考虑移植物存活率时，可以突出比较儿科和成人队列在统计学上的显着差异，前者显示移植后十年的最佳存活率。唯一的例外是肺，但与报告的数据一致，这可能部分是由于囊性纤维化在儿童和成人中的比例过高。在儿科队列中，罕见或单基因疾病的诊断本身不足以预测移植物存活的可能性。实际上，该分析并未显示出明显且独特的趋势。 

总的来说，这项调查引起了人们对很大一部分被列入等待名单或已经移植但在移植时缺乏疾病诊断的患者的关注。此外，需要器官移植的患者会受到罕见和单基因疾病的影响。这些数据开启了关于通过引入基因检测作为器官移植前临床流程的一部分来提高诊断能力的可能性的讨论，至少对于某些患者类别而言。测序平台的可用性、为分析设计选择性基因面板的可能性以及基因测试成本的降低可能有利于这一假设，同时避免可疑的检查和诊断。正确诊断导致器官功能不全的原始疾病与多种原因相关，包括 i) 确定进行移植的最佳治疗窗口，ii) 预防可能与原始疾病相关的移植后并发症， iii) 采用特定的治疗方案。这个问题与罕见和单基因疾病更加相关，在这些疾病中，基因检测对于明确诊断至关重要。 

需要强调的另一点是，至少对于这些患者中的一小部分，新的治疗方法可能代表一种可行的移植替代方法。虽然目前这主要在临床试验中可用，但可以想象，在不久的将来，基因治疗/编辑和基于干细胞的疗法等靶向治疗可能会用于越来越多的罕见病。 

最后，最后一个考虑因素是将移植的经济影响视为与传统治疗相比的治疗策略。 至少在西方国家，众所周知，与其他选择相比，移植具有成本效益。 例如，对于肾脏，移植是与透析相比的最佳选择，初始费用约为 45,000 欧元，从移植后的第二年开始下降至 8,000 欧元。