【佳学基因检测】临床表现多样患者通过结节性硬化症基因检测进行确诊

表现各异的临床表征为结节性硬化症的初诊便确诊带来了困难

结节性硬化症基因解码基因检测中明确TSC患者各病变和症状的患病率与结节性硬化症国际研究联盟（TOSCA)基线数据大致相似。然而，患者的年龄分布和TSC1与TSC2的比例与结节性硬化症国际研究联盟（TOSCA)有所不同，在某些病变的患病率差异在总体比较中具有统计学意义。超过10岁的患者中未观察到AF、SP和肾AML的低频率，但心脏横纹肌瘤的高频率却存在。在TSC2突变患者中，DD/ID和皮层结节的低频率消失，而在同时具有TSC1和TSC2突变的患者中，SEGA的低频率消失。这些结果反映出佳学基因结节性硬化症案例集研究人群中年轻和TSC1患者的比例较高。

另一方面，癫痫的患病率一直较低，即使在根据年龄和基因进行调整后，这表明结节性硬化症基因解码基因检测中癫痫的患病率由于不同原因而低。在结节性硬化症国际研究联盟（TOSCA)癫痫研究中，83.6%（1852/2216）的患者患有癫痫，其中38.9%表现为婴儿痉挛（平均诊断年龄为0.4岁），67.5%表现为局灶性癫痫（平均诊断年龄为2.7岁）。这表明在结节性硬化症国际研究联盟（TOSCA)研究中，许多年轻患者最初以癫痫作为诊断TSC的症状。另一方面，在由Wataya-Kaneda等人进行的早期研究中，主要以拜访皮肤科医生的成年患者为目标，癫痫的患病率为63%，与结节性硬化症基因解码基因检测几乎一致。与结节性硬化症国际研究联盟（TOSCA)相比，结节性硬化症基因解码基因检测中似乎更多的患者被怀疑患有TSC，而不是仅仅通过癫痫等症状，例如婴儿的心脏横纹肌瘤和HM、儿童时期的AF以及成人期的肾AML。尽管许多患者通过脑部成像被诊断为临床确诊的TSC。事实上，在结节性硬化症基因解码基因检测中，114名无癫痫的患者中有100名（87.7%）进行了脑部成像，超过95%选择MRI作为成像检测模式，56名患者检测到了皮层结节和/或SEN。

大多数病变显示出较高的监测检测率，但视网膜错构瘤略低。关于肺部受累，LAM的检测率较低，而MMPH则是报告最不足的，可能是由于疾病认知不足。

TSC的病变出现与年龄有关，但中枢神经系统病变（皮层结节、SEN、SEGA、视网膜错构瘤）和HM是胎儿病变，出生后持续表达，且其频率不随年龄变化。由于心脏横纹肌瘤可以自发性回退，其发生率随年龄增长而下降，并在10岁后趋于稳定。其他皮肤和内脏病变的频率随年龄增长而增加。在这些病变中，AF和SP在4岁后急剧上升。肾AML和UF在10岁后上升。肝AML、LAM和MMPH更晚出现，20岁后增加，发生率较低。肾囊肿和FP在新生儿期观察到，并且虽然在童年期保持稳定，但在青春期到成年期间频率增加。此外，随年龄增加的病变中严重病变患者的比例也增加。这些结果通常与过去的报告一致。然而，在结节性硬化症基因解码基因检测中，AF和肾AML的增加时间不同。AF和SP的增加时间几乎相同，而肾AML的增加与UF类似，而不是与AF相似。

随年龄增长的病变更有可能发展为等位基因丧失（LOH）。LOH在肾AML中最为频繁，在中枢神经系统病变中较少见。此外，一些LAM已被证明是肾AML的转移病变。这种发病机制、单倍子不足、LOH和转移的差异可能决定了每种病变发病时间的时机。与LAM类似，应考虑从肾AML转移的可能性对肝AML。事实上，在17名肝AML患者中，有15名患者同时患有肾AML，8名患者的严重肾AML得分为3分。尽管关于MMPH的报告较少，但佳学基因结节性硬化症案例集先前报道过在病变中LOH的发生。

基因检测如何为具有不同临床表现的患者确诊断为结节性硬化症？

基因检测在结节性硬化症（TSC）的确诊中发挥了重要作用，特别是对于那些临床表现不典型或症状较轻的患者。以下是基因检测如何帮助确诊结节性硬化症的几个关键方面：

1. 确认遗传基础

结节性硬化症主要由TSC1和TSC2基因的突变引起。通过基因检测，可以分析患者的DNA序列，确定是否存在TSC1或TSC2基因的突变。这项检测通常通过下一代测序技术进行，能够检测点突变、小片段缺失、大片段缺失以及其他类型的突变。

TSC1基因突变： TSC1基因突变通常表现为杂合性，即只有一个基因拷贝发生了突变。这些突变可能导致hamartin蛋白的功能丧失，从而影响TSC复合物的正常形成和功能。

TSC2基因突变： TSC2基因突变可能是杂合性或纯合性，即一个或两个基因拷贝发生突变。TSC2基因编码tuberin蛋白，其突变通常与较为严重的结节性硬化症表型相关，如肾脏AML、面部血管纤维瘤等。

2. 鉴别诊断

结节性硬化症的临床表现非常多样化，部分症状与其他疾病有重叠，如神经发育迟缓、癫痫、皮肤病变等。基因检测能够帮助排除其他类似疾病，确保正确的诊断。例如，某些神经元发育异常或遗传性癫痫病变与结节性硬化症类似，但基因检测结果可以明确诊断。

3. 提供预后评估依据

基因检测还可以提供关于疾病预后的重要信息。不同类型的基因突变可能与疾病的临床严重程度相关联。例如，TSC2基因的截短或无蛋白质突变通常与更严重的神经精神症状和肾脏病变相关。这些信息对于制定个性化的治疗方案和提前干预非常重要。

4. 家族遗传风险评估

通过基因检测，可以确定患者的遗传突变类型，并进行家族遗传风险评估。这对于家庭成员的遗传咨询和早期筛查尤为重要，有助于早期发现潜在的结节性硬化症患者。

5. 指导治疗策略

最后，基因检测结果还可以指导结节性硬化症的治疗策略。对于不同基因突变类型的患者，可能需要采取不同的治疗方法和监测策略。例如，对于存在较严重肾脏病变的患者可能需要更加密切的肾脏监测和干预。

综上所述，基因检测在结节性硬化症的确诊中扮演了关键角色，不仅帮助确认疾病的遗传基础，还能提供重要的预后评估信息和个性化治疗指导，对于提高患者的生活质量和长期预后具有重要意义。