【佳学基因检测】肾脏癌靶向药物基因检测VHL突变可以用Belzutifan贝组替凡吗？

靶向药物基因检测导读：

von Hippel-Lindau (VHL) 病是一种罕见的常染色体显性遗传病，由 VHL 基因的种系致病变异引起，是佳学基因肿瘤精准用药基因解码基因检测的一个位点。 每 27,300 至 39,000 名活产婴儿中约有 1 人患有 VHL 疾病。该病症与良性和恶性肿瘤相关，包括透明细胞肾细胞癌、胰腺神经内分泌肿瘤以及中枢神经系统和视网膜中的血管母细胞瘤。

大约 70% 的 VHL 病患者在其一生中会发展为肾细胞癌。 尽管临床判断为手术的风险-获益评估提供了信息，但建议进行手术干预，例如部分肾切除术，以降低该病例发生转移性疾病的风险 生长超过 3 厘米直径阈值的肾肿瘤和快速生长的肾肿瘤。 在可行的情况下，肾肿瘤切除采用保留肾单位的方法，早期手术干预 通常不推荐直径小于 3 cm 的肾细胞癌肿瘤，因为这些肿瘤的转移风险较低。患者通常在其一生中接受多次外科手术以切除肾肿瘤和其他 VHL 病相关肿瘤。 全身治疗可通过阻止直径超过 3 厘米的肿瘤生长，从而使与 VHL 疾病相关的肾细胞癌患者受益，从而减少 t 他需要进行手术，并有随之而来的肾功能不全和转移的风险。 全身治疗可为患有与 VHL 疾病相关的其他肿瘤的患者提供类似的益处。

VHL 蛋白充当 E3 泛素连接酶，导致缺氧诱导因子 (HIF) 的 α 亚基以氧依赖性方式泛素化，从而导致 HIF 的蛋白水解。致病性 VHL 变异会降低 VHL 蛋白活性，从而导致 稳定 HIF 亚基和随后 HIF 介导的转录途径的组成性激活，与氧浓度无关。 7 特别是，HIF 介导的转录促进血管内皮生长因子 (VEGF)、细胞周期蛋白 D1、葡萄糖转运蛋白 1 和 促红细胞生成素。 这些因子通常通过促进血管形成、增强葡萄糖利用和通过转录信号增加红细胞生成来抵消缺氧的影响。 

HIF 转录因子的组成型激活是 VHL 疾病相关肾细胞癌中发生的血管过度形成的原因。 因此，VEGF 靶向治疗已被评估用于 VHL 疾病。  数据表明，HIF-2α 亚基拮抗剂可在其最近端阻断 HIF 通路激活，从而抑制透明细胞肾细胞癌中的肿瘤生长。15,16 HIF-2α 过表达普遍存在于 VHL 疾病相关肾细胞癌和 与异种移植模型中对 HIF-2α 抑制剂治疗的敏感性有关。 来自晚期透明细胞肾细胞癌患者的 1 期研究的初步数据表明，HIF-2α 阻断剂对散发性透明细胞肾细胞癌患者具有潜在疗效。

Belzutifan（MK-6482，以前称为 PT2977）是第二代小分子 HIF-2α 抑制剂，比第一代化合物 MK-3795（以前称为 PT2385）具有更好的药理特性，并在一个阶段显示出有效性和安全性 1 项涉及晚期透明细胞肾细胞癌患者的试验。鉴于 VHL 失活和由此产生的 HIF-2α 激活在与 VHL 疾病相关的肿瘤发生中的作用，本试验的目的是评估 VHL 病相关肾细胞癌患者的贝尔祖替芬。

 

肾脏癌靶向药物基因检测VHL突变用Belzutifan贝组替凡治疗后的效果

截至 2020 年 12 月 1 日，中位随访时间（定义为从第一次给药到数据截止日期的时间）为 21.8 个月（范围，20.2 至 30.1）。 中位暴露时间为 21.7 个月（范围，1.9 至 30.1）。 截至数据截止日期，共有 54 名患者 (89%) 继续接受贝尔祖替芬治疗。

共有 30 名患者确认部分缓解，肾细胞癌的客观缓解率为 49%（95% 置信区间 [CI]，36 至 62）。 另外 30 名患者 (49%) 的最佳反应为疾病稳定。 根据独立的中央放射学审查委员会的评估，两名患者 (3%) 出现疾病进展。 此外，一名患者被放射学审查委员会评估为具有稳定疾病的最佳客观反应，但被治疗医师归类为患有进行性疾病。 在 56 名患者 (92%) 中观察到所有靶病灶直径总和减小。 大多数患者在治疗前肿瘤生长，随后在治疗开始后观察到最大肿瘤直径总和减少。 24 个月时，无进展生存期患者的百分比为 96%（95% CI，87 至 99）。

对于肾肿瘤线性生长的评估，57名患者符合预处理标准，58名符合治疗标准，54名符合预处理和治疗标准。在患者水平上，治疗前肿瘤的平均线性增长率为每年3.6mm（范围，−3.1至18.6），治疗期为-3.7mm（范围，−9.5至10.1）。在可评估部分反应的患者中（治疗前28例，治疗期间30例），中位线性生长速度为为4.1mm每年，范围为−3.1至18.6。而治疗期为−5.6mm/年（范围，−9.5至−1.3）。在可评估的稳定疾病患者（28名患者）中，治疗前中位生长速度为每年3.4mm，范围为−0.5至8.9。治疗期间为每年-1.6毫米（范围，−7.2至10.1）。在肿瘤水平上，治疗前中位线性生长速度为3.3mm每年，范围为−3.1至18.6，而在治疗期为-3.6mm/年（范围，−16.6至10.1）。

中位反应时间为8.2个月（范围为2.7至19.1），数据截止时54名患者正在接受治疗。未达到响应的中位持续时间（范围为2.8+至22.3+个月[加号表示数据截止时的持续响应]）。共有30名患者（49%）出现部分反应；截至数据截止时，所有这些患者继续接受治疗。一名患者在最初的部分反应后出现疾病进展。在数据截止时，共有24名患者（39%）对稳定疾病反应最佳，正在继续治疗。截至数据截止日期，3名患者在开始治疗后进行了肿瘤减小手术（1名患者进行了部分肾切除术，1名患者接受了小脑放射治疗，1名病人接受了非靶向中枢神经系统血管母细胞瘤切除术）；截至数据截止时，所有3名患者都在接受持续治疗。没有患者接受胰腺手术；1名患者因视网膜脱离接受了玻璃体切除术，试验研究人员认为这与活动性疾病无关。相比之下，在治疗开始前进行了327次手术，其中64次是在治疗开始之前的2.5年内进行的。